目前对于有符合下列一条高危险因素的甲状腺微小乳头状癌患者均建议行手术治疗（甲状腺微小乳头状癌手术治疗的适应证）：①青少年或童年时期颈部放射暴露史；②甲状腺癌家族史；③已确定或高度怀疑颈淋巴结转移甚至远处转移；④癌灶有腺外侵犯（如侵犯喉返神经、气管、食管等）；北京大学肿瘤医院头颈外科于文斌⑤病理学高危亚型（高细胞亚型，柱状细胞亚型，弥漫硬化型，实体/岛状型，嗜酸细胞亚型）；⑥穿刺标本检测BRAF基因突变阳性；⑦癌灶短期内进行性增大（6月内增大超过3mm）。 相对适应证包括：①癌灶直径在6mm以上；②多灶癌，尤其双侧癌；③患者心理负担大，要求手术；④TSH水平持续高于正常。当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器 更多>

近年来，低危甲状腺微小乳头状癌(PTMC，T1aN0M0)患者的管理已成为一个重要的临床问题。自20世纪90年代以来，日本KUMA医院和癌症研究会有明医院联合开展了针对低风险PTMC患者进行主动监测(active surveillance ，AS)的前瞻性试验，他们发现这些患者肿瘤生长或新发淋巴结转移的可能性很低；即使在发生了肿瘤转移或新发淋巴结转移之后进行手术，也并没有影响患者预后；并且在AS期间没有患者出现远转或死亡。因此2010年日本甲状腺学会，2015年美国甲状腺学会都将AS作为T1aN0M0患者重要的治疗手段进行了推荐。因此，这一方案已在全世界范围内得到广泛应用，以避免过度治疗。但不是所有PTMC患者都适合AS，以至于在日常的诊疗过程中，许多临床医生在管理方案的选择上仍会犹豫不决。日本内分泌外科学会成立PTMC管理工作组收集并分析了相关的文献证据，就AS的适应症及实施具体策略达成共识，以促进成年低危PTMC患者的管理。参考文献原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33023426/ 更多>

甲状腺微小乳头状癌是指直径≤1cm的甲状腺乳头状癌。大部分该类肿瘤并不明显，往往通过良性组织部分的甲状腺病理检查及由于其他原因颈部超声检查或CT筛查时发现。因为明显的颈部淋巴结转移或远处转移表现而发现的甲状腺微小乳头状癌相对较少。流行病学尸检时隐匿性甲状腺微小乳头状癌患病情况尸检研究的结果显示，隐匿性甲状腺微小乳头状癌发病率为5-36%。一项有关15项研究中989例尸体解剖结果的荟萃分析显示，隐匿性甲状腺微小乳头状癌发病率11.5%。隐匿性甲状腺微小乳头状癌的特点是肿瘤直径很小，33-79%的案例肿瘤直径＜1mm且多灶性频率较高（约占27–50%的案例）。40岁以上成年人隐匿性甲状腺微小乳头状癌的患病率高于年轻人群，但是与碘摄入或性别无相关性。患病率的影响因素主要与解剖分析方法有关。实际上，尸检时确定的隐匿性甲状腺微小乳头状癌的患病率较临床高100-1000倍。临床甲状腺微小乳头状癌情况在过去的30年，甲状腺微小乳头状癌发病率大幅度上升，很大一部分原因是诊断水平的提高。甲状腺乳头状癌是甲状腺癌最常见的一种类型，60%的患者直径小于2mm且见于45岁以上人群。此外，甲状腺乳头状癌死亡率较低且稳定。死亡率预后死亡率甲状腺微小乳头状癌相关的死亡率非常低，约为临床案例（包括初期表现明显淋巴结转移和远处转移的患者）的0.3%。此外，有研究显示，在不采取治疗的情况下，接受主动监测的患者死亡率并未增加。复发风险及复发危险因素一项超过250例患者的研究显示，甲状腺微小乳头状癌患者的临床复发率为1-5%，不论患者在初步诊断时是否触及淋巴结（表1）。在排除可触及淋巴结的患者时，疾病复发率降至1%以下。一项纳入1066例甲状腺微小乳头状癌患者的研究显示，局部淋巴结转移风险增加与男性、年龄较小（≤45岁）、多灶性病变、甲状腺外扩散和肿瘤直径较大（＞6mm）相关。此外，颈侧淋巴结受累可能与甲状腺外扩散、多灶性病变、颈部中央区淋巴结受累和肿瘤位于甲状腺叶上1/3有关。表1.甲状腺微小乳头状癌患者癌症相关死亡率和复发率细针穿刺活检指征颈部超声检查基础上高度怀疑甲状腺微小乳头状癌、直径＜1cm的甲状腺结节应该行细针穿刺活检。如果恶性证实，超声特征提示复发风险较高时（甲状腺结节伴颈部淋巴结转移、存在甲状腺外扩散或多发病灶）切除术优于主动监测。18F-FDG PET发现的直径＜1 cm且符合恶性肿瘤的超声诊断标准的甲状腺偶发瘤也可从细针穿刺中获益。此外，包膜下的亚厘米水平的可疑结节也应行穿刺活检。初始治疗手术对于伴有临床淋巴结转移（CN1）的患者，手术是标准治疗。大部分临床淋巴结位于外侧间隙。推荐行甲状腺全切除和侧方淋巴结清扫，因为83%的甲状腺微小乳头状癌表现颈侧部转移、96%为中央区颈淋巴转移、跳跃性转移仅占4%。因为颈淋巴结清除术对生存的影响尚未明确，预防性中央区颈淋巴清扫术与颈侧部淋巴清扫程度仍然存在争议。一些中心推荐双侧预防性中央区颈部淋巴结清扫。无临床淋巴结受累，甲状腺微小乳头状癌的复发风险低。应该平衡手术风险获益比。放射性碘治疗甲状腺微小乳头状癌诊断后是否行放射性碘治疗仅需考虑接受甲状腺全切术的患者。对于缺少淋巴结远处转移和单发甲状腺微小乳头状癌患者，2009年和2015年 ATA指南推荐无术后残余消融的指征。对于甲状腺微小乳头状癌甲状腺外扩散的患者，是否行放射性碘治疗存在争议，这种治疗方法对无疾病复发生存的影响尚不明确。主动监测：手术替代方法？主动监测最初用于低危局部前列腺癌患者。为避免（或至少延迟）治疗副反应，当癌症显示显著进展时主动进行治疗。主动监测仅用于低危恶性肿瘤患者。尽管非常低危的甲状腺癌在不立即治疗的情况下可安全监测，但这一概念对患者和医生接受而言相对较慢。在这一方法常规用于临床之前需更多的经验指导。符合以下条件的甲状腺乳头状微小癌患者是主动监测的标准人群：肿瘤直径＜1cm；局限于甲状腺实质；肿瘤不临近甲状腺包膜；颈淋巴结异常或喉返神经麻痹证据缺乏；图 2.甲状腺微小乳头状癌患者治疗流程许多因素可影响主动监测，这些因素包括患者年龄、甲状腺癌家族史、随访并发症和推迟立即治疗的意愿等，还包括多学科专家团队特点，如临床医生摄片及甲状腺癌治疗经验等。然而，临床医生的经验水平难以评估。总结为解决甲状腺微小乳头状癌的过度诊断和过度治疗，主动监测是一种选择。对于符合标准的患者，当显示肿瘤实质性进展时才采取主动治疗，这就是主动监测。相关研究已经显示了主动监测的安全性，但还需要更多的前瞻性研究支持。主动监测的缺点是不易被患者接受且需要频繁的随访。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器 更多>

牙齿与婴儿的健康密切相关，比如肠胃消化吸收营养的好坏就是由牙齿决定的，甚至对大脑的刺激也源于口腔。保护乳牙，也就是保护婴儿一生的根基。　　乳牙刚冒出来的时候，婴儿可能会因牙龈发炎而感到不舒服，有的婴儿在此阶段会特别容易哭闹、不好带，也有的婴儿开始长牙后会特别喜欢咬东西，妈妈可以按摩婴儿的牙床，可提供给他安全的啮咬玩具，以满足他此时口腔的需要。如果婴儿不愿吃东西，妈妈可以给婴儿准备冰冻、柔软的食物。河北医科大学第二医院儿科王新良　　对婴儿的牙齿护理要分三步走，刷牙训练也要一步一步进行，目的是要让婴儿从小养成良好的口腔卫生习惯。当婴儿开始长第一颗牙的时候，妈妈开始就要给婴儿“刷牙”了，父母用干净的纱布包住自己的手指，沾点凉开水，帮婴儿清洗口腔，洗去牙齿及牙床上的附着物；从两岁至两岁半开始，父母就可以为婴儿选择合适的牙刷了，每天早晚各一次，手把手地教婴儿掌握刷牙的正确方法；经过一段时间的训练，3岁后，婴儿已能独立完成刷牙的基本动作了。　　乳牙如发育不正常或患龋齿的话，会直接影响到恒牙的发育，如乳牙龋齿特别严重的话，会影响到乳牙牙根根尖部位，也必然会影响到恒牙的发育，导致牙齿形态畸形。所以，一旦发现龋齿要及时请医生治疗、填补，以防继发牙髓炎、牙髓坏死或根尖周炎等较重的牙病。摘自《婴幼儿健康最佳方案》，人民军医出版社，2007年，王新良主编当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器 更多>

近年，甲状腺乳头状癌发病趋势呈全球化激增，其中甲状腺微小乳头状癌(PTMC)所占比重逐渐上升，其诊治热点与争议日益凸显。为进一步提高我国PTMC的诊治水平，为PTMC提供更加合理及规范的诊治方案，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会的专家就目前PTMC的诊治现状联合制定了2016版中国《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》，内容涵盖外科、病理、影像、内分泌、核医学等专业领域，结合近年来PTMC领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，达成以下共识。本专家共识共有23条推荐条款，鉴于目前国内外可供参考的资料尤其是前瞻性资料有限，疏漏在所难免，也希望专业人士多提宝贵意见，以便今后定期修订。 　　1. PTMC的流行病学 　　世界卫生组织(WHO)定义甲状腺微小乳头状癌(PTMC)指肿瘤最大直径≤10mm的甲状腺乳头状癌。近年来的SEER数据库显示：甲状腺癌的患病率显著增加，其中以PTMC的增长为主且速度最快，但是其死亡率并无明显增加。2014年世界卫生组织公布的全球癌症报告指出，甲状腺癌新发病例中>50%为PTMC，使得PTMC在国内外许多临床中心占据甲状腺癌治疗的重要权重。 　　专家推荐： 　　⑴ PTMC患病率上升明显，占据甲状腺癌诊治的重要权重;推荐等级：A 　　2. PTMC的影像诊断 　　PTMC影像学定性诊断的首选方法推荐采用高分辨率超声影像检查，而计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及正电子发射断层扫描(PET-CT)对于PTMC的定性效果均不及超声，因此不建议将CT、MRI和PET-CT作为诊断PTMC的常规检查。高分辨率超声影像检查建议应用二维成像并对多灶性PTMC进行分别定义，描述每个结节的位置和数量，进行“定位”与“定量”诊断，同时对颈部淋巴结情况进行评估。对于转移灶较大且或怀疑有周围组织侵犯的PTMC，强化CT可以作为评估手段。 目前在国内许多医院已应用甲状腺影像报告和数据系统分级。超声科医师应在PTMC的TI-RADS分级方面统一认识(表3为改良TI-RADS分级系统)，同时为进一步明确诊断，可采取超声引导下细针穿刺活检，必要时辅助分子标志物检测，可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高。超声造影及超声弹性成像对于高分辨率超声影像检查诊断困难的病例，可作为补充手段，但不建议常规使用。 　　专家推荐： 　　⑵ PTMC首选的影像学诊断方法推荐采用高分辨率超声影像检查;推荐等级：A 　　⑶ 为进一步确诊PTMC，可推荐采取超声引导下FNAB;推荐等级：B 　　⑷ 超声造影技术及超声弹性成像可以作为超声诊断PTMC的补充手段但不建议常规应用;推荐等级：D 　　⑸ 强化CT对于评估转移灶较大且或怀疑有周围组织侵犯的PTMC患者有一定价值;推荐等级：B 　　⑹ MRI和PET-CT不推荐作为诊断PTMC的常规检查;推荐等级：E 　　3. PTMC的病理诊断 　　1) PTMC的细胞学诊断 　　目前对于PTMC多大直径才建议进一步穿刺活检并无统一标准。根据国内外研究显示，直径5mm以上的PTMC可进行FNAB，建议在超声引导下行细针穿刺活检，无影像学引导的盲穿准确率低。FNAB的细胞学诊断报告多采用Bethesda诊断系统，该系统共分为6类：I、不能诊断或标本不满意;II、良性;III、意义不明确的细胞非典型病变或意义不明确的滤泡性病变;IV、滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤;V、可疑恶性;VI、恶性。一次穿刺活检未能明确诊断的Bethesda I类及III、IV类患者必要时可于3月后重复穿刺活检。 　　2) PTMC的分子病理诊断 　　辅助分子标志物的检测可使PTMC术前诊断准确率得到进一步的提高。推荐FNAB细胞学结果不确定的患者可以联合检测分子标志物(如BRAF、RAS、TERT、RET/PTC、Pax8-PPAR及Galectin-3)。有研究已经证实了手术前BRAF检测对手术方案具有指导意义，并对复发、随访有一定的临床价值。在评估PTMC患者可疑颈部淋巴结时，可将FNA穿刺针洗脱液Tg检测(FNA-Tg)作为辅助诊断方法选择性应用。 　　3) PTMC的病理诊断 　　和甲状腺乳头状癌一样，PTMC亦可依据形态学表现分为诸多亚型，主要包括：滤泡亚型，实性亚型，包膜内亚型，弥漫硬化亚型，高细胞亚型，柱状细胞亚型及嗜酸细胞亚型等。其中PTMC最常见的亚型为：包膜内亚型、滤泡亚型、柱状细胞亚型、嗜酸细胞亚型及弥漫硬化亚型等。免疫组织化学染色对于PTMC的诊断具有一定的辅助作用，细胞角蛋白(CK)、甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺转录因子-1(TTF-1)呈免疫阳性反应。CK19、Galectin-3和HBME-1(MC)在PTMC中亦有较高的表达率。 　　专家推荐： 　　⑺ 直径≥5mm的PTMC可行FNAB，并建议应用Bethesda诊断系统进行分类;推荐等级：B 　　⑻ 辅助分子标志物检测可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高;推荐等级：C 　　⑼ 在评估患者可疑颈部淋巴结时，FNA穿刺针洗脱液Tg检测可作为辅助诊断方法但不常规推荐;推荐等级：I 　　⑽ 建议PTMC病理诊断时进行亚型分类;推荐等级：C 　　4. PTMC的外科处理 　　目前，关于PTMC的治疗方案仍然不统一，国内外争议的焦点主要是PTMC手术的必要性和手术范围。有文献报道虽然PTMC预后良好，但并不是都倾向于不进展的亚临床状态，任何晚期PTC都是由PTMC进展而来，并非癌症一发生就是晚期。且部分PTMC可合并有高侵袭性组织学变型，甚至在早期就出现局部侵犯或淋巴结及远处转移。同时恰恰因为PTMC的总体治疗效果较好，多数患者经过外科治疗就能根治，所以更应该积极手术治疗，并注重手术的彻底性和规范性，这样可以有效降低复发率和转移率。也有文献报道部分PTMC处于亚临床状态，很少发展成为具有临床意义的甲状腺癌，有些甚至终生无症状，即使有些病例出现临床症状或颈部淋巴结转移，但对生存率影响不大，提出对于无转移的、无症状的PTMC可不给予任何治疗，只需观察。本共识专家认为PTMC是否需要手术治疗应该综合术前危险评估、超声二维成像特征、肿瘤的组织学特性(浸润性、多灶性、淋巴结转移倾向性)、并适当考虑患者的思想压力及长期密切随访观察的可能性等方面而决定。 　　对于需要外科手术的PTMC，主要的学术争议在于原发灶和颈部淋巴结的处理范围等方面。本共识专家认为原发灶的术式应该在腺叶+峡叶切除和全/近全甲状腺切除术中合理的选择，继发灶(颈部淋巴结)的清除范围也应遵循个体化治疗原则，一般建议行中央区淋巴结清除，并在个体化的选择性颈淋巴结清扫术中合理选定。 　　1) PTMC手术还是观察 　　对于应采取积极治疗的PTMC患者，手术切除是首选的治疗方式。本共识专家认为肿瘤的大小并不是评判肿瘤侵袭和转移的唯一指标，临床常见PTMC侵出被膜或侵犯周围重要组织，也可出现中央区甚至颈侧区淋巴结转移。因此，目前对于有符合下列一条高危险因素的PTMC患者均建议行手术治疗(PTMC手术治疗的适应证)：①青少年或童年时期颈部放射暴露史;②甲状腺癌家族史;③已确定或高度怀疑颈淋巴结转移甚至远处转移;④癌灶有腺外侵犯(如侵犯喉返神经、气管、食管等);⑤病理学高危亚型(高细胞亚型，柱状细胞亚型，弥漫硬化型，实体/岛状型，嗜酸细胞亚型);⑥穿刺标本检测BRAF基因突变阳性;⑦癌灶短期内进行性增大(6月内增大超过3mm)。 　　本共识专家建议PTMC手术治疗的相对适应证包括：①癌灶直径在6mm以上;②多灶癌，尤其双侧癌;③患者心理负担大，要求手术;④TSH水平持续高于正常。 　　对于腺内型PTMC(尤其直径≤5mm)是否可以采用密切观察的方式，目前争论较多。在未完全了解PTMC的临床生物学行为之前，应结合临床分期、危险评估综合分析，并与家属及患者充分沟通后决定。建议PTMC密切观察的适应证包括：①非病理学高危亚型;②肿瘤直径≤5mm;③肿瘤位于甲状腺腺体内且无被膜及周围组织侵犯;④无淋巴结或远处转移;⑤无甲状腺癌家族史;⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史;⑦患者心理压力不大、能积极配合，满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备①～⑥属于低危PTMC)。初始观察周期可设为3至6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长，患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗：①肿瘤大小增大超过3mm;②出现临床淋巴结转移;③患者改变意愿，要求手术。 　　专家推荐： 　　⑾ 对于具有高危因素的PTMC患者，建议外科手术治疗;推荐等级：B 　　⑿ 对于低危的PTMC患者，严格选择指征并充分结合患者意愿，可采取密切观察的处理;推荐等级：C 　　⒀ 临床观察的PTMC应有严格的观察时限与记录，复查首选高分辨率超声影像检查;推荐等级：B 　　2)原发灶的切除范围 　　对于PTMC临床上多采用一侧腺叶+峡叶切除的手术方式，不宜强调全甲状腺切除，因为大多数PTMC为早期病变，全甲状腺切除可能会对许多患者造成不必要的治疗过度，建议根据临床分期、危险评估及各种术式的利弊，同时一定程度上结合部分患者的意愿，细化外科处理原则，制定个体化治疗方案。 本共识专家建议PTMC行甲状腺腺叶+峡叶切除的适应证包括：①局限于一侧腺叶内的单发PTMC；②复发危险度低；③无青少年或童年时期头颈部放射暴露史；④无甲状腺癌家族史；⑤无颈淋巴结转移和远处转移； ⑥对侧腺叶内无结节。部分PTMC需行全/近全甲状腺切除术，全/近全甲状腺切除术具有以下优点：①最大限度地保证原发灶切除的彻底性；②利于术后放射性碘(131I)治疗；③利于术后检测肿瘤的复发和转移；④可以切除隐匿病灶。本共识专家建议PTMC行全/近全甲状腺切除术的适应证包括：①青少年或童年时期头颈部放射暴露史；②甲状腺癌家族史；③多灶癌，尤其是双侧癌;④双颈淋巴结转移或远处转移；⑤癌灶有腺外侵犯，不能保证手术能彻底切除，术后需行131I治疗。 　　 本共识专家建议PTMC行全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：①同侧颈淋巴结转移；②伴有甲状腺癌复发高危因素;③合并对侧甲状腺结节；④病理学高危亚型(高细胞亚型，柱状细胞亚型，弥漫硬化型，实体/岛状型，嗜酸细胞亚型)；专家建议外科医生应参加专业培训、规范手术方式、掌握手术技巧，在行PTMC手术时，应熟悉喉返神经及喉上神经的解剖及保护，重视甲状旁腺的识别和原位血管化功能保留，以减少术后并发症的发生。 　　专家推荐： 　　⒁ PTMC术式应根据病灶临床特性及危险评估合理选用甲状腺腺叶+峡叶切除或全/近全甲状腺切除术;推荐等级：A 　　⒂ PTMC手术时应重视喉返神经、甲状旁腺及喉上神经的保护;推荐等级：A 　　3)颈部淋巴结清扫术 　　颈部淋巴结转移是PTMC患者复发率增高的危险因素，文献报道影响PTMC颈部淋巴结转移的因素较多，包括年龄、肿瘤直径、甲状腺被膜侵犯等。部分PTMC患者诊断时即存在颈部淋巴结转移，还有相当部分cN0患者术后发现隐匿性颈淋巴结转移，而中央区淋巴结是PTMC最常见的转移部位。本共识专家建议应该结合术前及术中的危险评估，在有技术保障的情况下，原发灶手术同时行预防性中央区淋巴结清扫，要求手术医师熟练掌握喉返神经以及甲状旁腺的显露及保留技巧，这是减少中央区淋巴结清扫术后并发症的关键。本共识专家同时建议在行中央区淋巴结清扫时注意左右侧的区别，右侧喉返神经深面的区域清扫不应遗漏。 　　颈侧区淋巴结一般不建议做预防性清扫，PTMC颈侧区清扫的适应证为术前或术中证实有颈侧区淋巴结转移。相对适应证为：1、中央区转移淋巴结有结外侵犯或转移数≥3枚;2、癌灶位于上极且有被膜侵犯者。 　　专家推荐： 　　⒃ cN+的PTMC患者应常规行相应区域的淋巴结清扫;推荐等级：A 　　⒄ 对于cN0的PTMC患者，建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫;推荐等级：B 　　⒅ PTMC患者不建议行预防性颈侧区淋巴结清扫;推荐等级：E 　　5. PTMC的放射性碘治疗 　　大多数PTMC不需要后续的131I清除手术后残留的甲状腺组织(简称131I清甲)。因此不建议将131I清甲作为PTMC术后的常规处理手段。不过，根据长期的临床实践以及国内外的相关研究报道显示，有些PTMC可有不同程度的颈淋巴转移，个别病例甚至存在远处转移。对合并有转移(尤其远处转移)的PTMC患者，131I治疗可有助于消除手术残留的病灶或不能通过手术切除的转移灶，有助于缓解病情并减低PTMC复发的风险。PTMC术后(全/近全甲状腺切除术)131I治疗的适应证包括：①检查明确有远处转移灶;②肿瘤未能完整切除、术中有残留;③仍存在不易解释的异常血清甲状腺球蛋白(Tg)持续升高。针对PTMC合并转移的患者，如需实施131I治疗，其方法学、治疗过程中的相关注意事项以及131I治疗后的长期TSH抑制治疗及随访观察等，与PTC的131I治疗通则基本一致。 　　专家推荐： 　　⒆ 不建议将131I清甲作为PTMC术后的常规处理手段;推荐等级：E 　　⒇ PTMC术后131I治疗应根据病情选择性应用;推荐等级：B 　　(21)PTMC 131I治疗的剂量及相关注意事项与DTC基本一致。推荐等级：A 　　6. PTMC的术后抑制治疗和随访 　　1) PTMC的TSH抑制治疗： 　　总体而言，PTMC术后TSH抑制治疗的原理、用药、控制目标和副作用，均与非微小PTC的TSH抑制治疗相同，可参照2012版中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》。因为PTMC不完全等同于低危DTC，故术后治疗也需根据复发风险度进行分层管理。根据近年的研究结果，TSH抑制治疗的策略出现了下述变化趋势：①根据患者的双风险——肿瘤复发风险和抑制治疗副作用风险评估结果，制订TSH抑制治疗目标；②对低危PTMC患者而言，与TSH轻度抑制（0.1~0.5mU/L）相比，激进的TSH抑制治疗目标（<0.1 mU/L）无更多获益；③部分低危PTMC患者经过手术治疗后，如甲状腺球蛋白(Tg)水平低至检测不到且TgAb(抗甲状腺球蛋白抗体)阴性，相关影像学检查未见明确的复发或转移病灶等情况，则其TSH抑制的目标值可设定为0.5~2.0 mU/L；④抑制治疗的TSH目标并非从一而终，宜通过动态评估患者对治疗的反应进行调整。 　　专家推荐： 　　(22) PTMC术后仍需要TSH抑制治疗，应根据PTMC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险实施个体化治疗;推荐等级：A 　　2) PTMC的随访 　　对PTMC患者应进行长期随访。根据PTMC手术与否，随访的目标和内容有所不同。针对选择严密观察的PTMC患者，随访的目的在于确定是否发生肿瘤进展，是否需要及时转换为手术治疗。高分辨率超声影像检查是常用的监测手段，但目前就监测的频度尚无定论，初始观察周期可设为3至6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长(如2~3年后改为6~12个月复查)。针对手术治疗后的PTMC患者，长期随访的目的在于：①早期发现肿瘤复发和转移，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案;②监控TSH抑制治疗的效果和副作用，对某些伴发疾病(如心脏疾病、其他恶性肿瘤等)病情进行动态观察。 　　专家推荐： 　　(23)PTMC患者无论手术与否均应进行长期随访;推荐等级：A 　　7. 未来与展望 　　1)需要更多分子标志物用于诊断、预后评估以及治疗靶点 　　随着基础医学研究的不断进展，越来越多的分子标志物被应用于甲状腺癌的诊断、预后评估及治疗靶点中。美国学者已经组建Cancer Genome Atlas Research Network并针对甲状腺乳头状癌进行了基因分析。同时，BRAF、TERT、TP53等基因突变的检测有助于我们进一步对甲状腺乳头状癌进行风险分层。我们希望，对于PTMC有更多的分子标志物在未来的研究中涌现并转化应用，从而进一步细化PTMC的风险分层、预后预测及治疗靶点等问题。 　　2)期待更多PTMC患者的前瞻性多中心临床研究 　　国外学者对于PTMC患者的非手术观察性研究为PTMC的治疗决策提供了重要参考资料，但目前仍有较多需要回答的问题：如患者选择的不随机性、PTMC观察的指标、随访的科学性、TSH控制目标等等。期待更多的有价值的前瞻性临床研究的出现，全国多中心的大数据临床试验可能会为研究PTMC的生物学特性观察提供更准确、更有力的依据。 　　3)对于消融技术治疗PTMC的评价 　　由于消融技术(射频、微波等)属于局部治疗，不能保证PTMC治疗的彻底性且不符合最小治疗单位为侧叶的原则;同时即便是临床cN0的PTMC也存在一部分隐匿性的中央区淋巴结转移，消融技术并不能解决淋巴结转移;且经消融治疗后的病灶再行手术的难度增大，属复发高危。故目前不推荐将消融技术作为治疗PTMC的常规手段。未来对于消融技术是否能在严格选择腺内型病例、患者充分知情、并在有资质专业人员的规范操作下治疗PTMC还有待更多的科学观察。 更多>

近年，甲状腺乳头状癌发病趋势呈全球化激增，其中甲状腺微小乳头状癌(PTMC)所占比重逐渐上升，其诊治热点与争议日益凸显。为进一步提高我国PTMC的诊治水平，为PTMC提供更加合理及规范的诊治方案，中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会的专家就目前PTMC的诊治现状联合制定了2016版中国《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》，内容涵盖外科、病理、影像、内分泌、核医学等专业领域，结合近年来PTMC领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，达成以下共识。本专家共识共有23条推荐条款，鉴于目前国内外可供参考的资料尤其是前瞻性资料有限，疏漏在所难免，也希望专业人士多提宝贵意见，以便今后定期修订。南京医科大学第一附属医院内分泌科武晓泓　　1. PTMC的流行病学　　世界卫生组织(WHO)定义甲状腺微小乳头状癌(PTMC)指肿瘤最大直径≤10mm的甲状腺乳头状癌。近年来的SEER数据库显示：甲状腺癌的患病率显著增加，其中以PTMC的增长为主且速度最快，但是其死亡率并无明显增加。2014年世界卫生组织公布的全球癌症报告指出，甲状腺癌新发病例中>50%为PTMC，使得PTMC在国内外许多临床中心占据甲状腺癌治疗的重要权重。　　专家推荐：　　⑴ PTMC患病率上升明显，占据甲状腺癌诊治的重要权重;推荐等级：A　　2. PTMC的影像诊断　　PTMC影像学定性诊断的首选方法推荐采用高分辨率超声影像检查，而计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)及正电子发射断层扫描(PET-CT)对于PTMC的定性效果均不及超声，因此不建议将CT、MRI和PET-CT作为诊断PTMC的常规检查。高分辨率超声影像检查建议应用二维成像并对多灶性PTMC进行分别定义，描述每个结节的位置和数量，进行“定位”与“定量”诊断，同时对颈部淋巴结情况进行评估。对于转移灶较大且或怀疑有周围组织侵犯的PTMC，强化CT可以作为评估手段。 目前在国内许多医院已应用甲状腺影像报告和数据系统分级。超声科医师应在PTMC的TI-RADS分级方面统一认识(表3为改良TI-RADS分级系统)，同时为进一步明确诊断，可采取超声引导下细针穿刺活检，必要时辅助分子标志物检测，可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高。超声造影及超声弹性成像对于高分辨率超声影像检查诊断困难的病例，可作为补充手段，但不建议常规使用。　　专家推荐：　　⑵ PTMC首选的影像学诊断方法推荐采用高分辨率超声影像检查;推荐等级：A　　⑶ 为进一步确诊PTMC，可推荐采取超声引导下FNAB;推荐等级：B　　⑷ 超声造影技术及超声弹性成像可以作为超声诊断PTMC的补充手段但不建议常规应用;推荐等级：D　　⑸ 强化CT对于评估转移灶较大且或怀疑有周围组织侵犯的PTMC患者有一定价值;推荐等级：B　　⑹ MRI和PET-CT不推荐作为诊断PTMC的常规检查;推荐等级：E　　3. PTMC的病理诊断　　1) PTMC的细胞学诊断　　目前对于PTMC多大直径才建议进一步穿刺活检并无统一标准。根据国内外研究显示，直径5mm以上的PTMC可进行FNAB，建议在超声引导下行细针穿刺活检，无影像学引导的盲穿准确率低。FNAB的细胞学诊断报告多采用Bethesda诊断系统，该系统共分为6类：I、不能诊断或标本不满意;II、良性;III、意义不明确的细胞非典型病变或意义不明确的滤泡性病变;IV、滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤;V、可疑恶性;VI、恶性。一次穿刺活检未能明确诊断的Bethesda I类及III、IV类患者必要时可于3月后重复穿刺活检。　　2) PTMC的分子病理诊断　　辅助分子标志物的检测可使PTMC术前诊断准确率得到进一步的提高。推荐FNAB细胞学结果不确定的患者可以联合检测分子标志物(如BRAF、RAS、TERT、RET/PTC、Pax8-PPAR及Galectin-3)。有研究已经证实了手术前BRAF检测对手术方案具有指导意义，并对复发、随访有一定的临床价值。在评估PTMC患者可疑颈部淋巴结时，可将FNA穿刺针洗脱液Tg检测(FNA-Tg)作为辅助诊断方法选择性应用。　　3) PTMC的病理诊断　　和甲状腺乳头状癌一样，PTMC亦可依据形态学表现分为诸多亚型，主要包括：滤泡亚型，实性亚型，包膜内亚型，弥漫硬化亚型，高细胞亚型，柱状细胞亚型及嗜酸细胞亚型等。其中PTMC最常见的亚型为：包膜内亚型、滤泡亚型、柱状细胞亚型、嗜酸细胞亚型及弥漫硬化亚型等。免疫组织化学染色对于PTMC的诊断具有一定的辅助作用，细胞角蛋白(CK)、甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺转录因子-1(TTF-1)呈免疫阳性反应。CK19、Galectin-3和HBME-1(MC)在PTMC中亦有较高的表达率。　　专家推荐：　　⑺ 直径≥5mm的PTMC可行FNAB，并建议应用Bethesda诊断系统进行分类;推荐等级：B　　⑻ 辅助分子标志物检测可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高;推荐等级：C　　⑼ 在评估患者可疑颈部淋巴结时，FNA穿刺针洗脱液Tg检测可作为辅助诊断方法但不常规推荐;推荐等级：I　　⑽ 建议PTMC病理诊断时进行亚型分类;推荐等级：C　　4. PTMC的外科处理　　目前，关于PTMC的治疗方案仍然不统一，国内外争议的焦点主要是PTMC手术的必要性和手术范围。有文献报道虽然PTMC预后良好，但并不是都倾向于不进展的亚临床状态，任何晚期PTC都是由PTMC进展而来，并非癌症一发生就是晚期。且部分PTMC可合并有高侵袭性组织学变型，甚至在早期就出现局部侵犯或淋巴结及远处转移。同时恰恰因为PTMC的总体治疗效果较好，多数患者经过外科治疗就能根治，所以更应该积极手术治疗，并注重手术的彻底性和规范性，这样可以有效降低复发率和转移率。也有文献报道部分PTMC处于亚临床状态，很少发展成为具有临床意义的甲状腺癌，有些甚至终生无症状，即使有些病例出现临床症状或颈部淋巴结转移，但对生存率影响不大，提出对于无转移的、无症状的PTMC可不给予任何治疗，只需观察。本共识专家认为PTMC是否需要手术治疗应该综合术前危险评估、超声二维成像特征、肿瘤的组织学特性(浸润性、多灶性、淋巴结转移倾向性)、并适当考虑患者的思想压力及长期密切随访观察的可能性等方面而决定。　　对于需要外科手术的PTMC，主要的学术争议在于原发灶和颈部淋巴结的处理范围等方面。本共识专家认为原发灶的术式应该在腺叶+峡叶切除和全/近全甲状腺切除术中合理的选择，继发灶(颈部淋巴结)的清除范围也应遵循个体化治疗原则，一般建议行中央区淋巴结清除，并在个体化的选择性颈淋巴结清扫术中合理选定。　　1) PTMC手术还是观察　　对于应采取积极治疗的PTMC患者，手术切除是首选的治疗方式。本共识专家认为肿瘤的大小并不是评判肿瘤侵袭和转移的唯一指标，临床常见PTMC侵出被膜或侵犯周围重要组织，也可出现中央区甚至颈侧区淋巴结转移。因此，目前对于有符合下列一条高危险因素的PTMC患者均建议行手术治疗(PTMC手术治疗的适应证)：①青少年或童年时期颈部放射暴露史;②甲状腺癌家族史;③已确定或高度怀疑颈淋巴结转移甚至远处转移;④癌灶有腺外侵犯(如侵犯喉返神经、气管、食管等);⑤病理学高危亚型(高细胞亚型，柱状细胞亚型，弥漫硬化型，实体/岛状型，嗜酸细胞亚型);⑥穿刺标本检测BRAF基因突变阳性;⑦癌灶短期内进行性增大(6月内增大超过3mm)。　　本共识专家建议PTMC手术治疗的相对适应证包括：①癌灶直径在6mm以上;②多灶癌，尤其双侧癌;③患者心理负担大，要求手术;④TSH水平持续高于正常。　　对于腺内型PTMC(尤其直径≤5mm)是否可以采用密切观察的方式，目前争论较多。在未完全了解PTMC的临床生物学行为之前，应结合临床分期、危险评估综合分析，并与家属及患者充分沟通后决定。建议PTMC密切观察的适应证包括：①非病理学高危亚型;②肿瘤直径≤5mm;③肿瘤位于甲状腺腺体内且无被膜及周围组织侵犯;④无淋巴结或远处转移;⑤无甲状腺癌家族史;⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史;⑦患者心理压力不大、能积极配合，满足以上全部条件的患者可建议密切观察(同时具备①～⑥属于低危PTMC)。初始观察周期可设为3至6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长，患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗：①肿瘤大小增大超过3mm;②出现临床淋巴结转移;③患者改变意愿，要求手术。　　专家推荐：　　⑾ 对于具有高危因素的PTMC患者，建议外科手术治疗;推荐等级：B　　⑿ 对于低危的PTMC患者，严格选择指征并充分结合患者意愿，可采取密切观察的处理;推荐等级：C　　⒀ 临床观察的PTMC应有严格的观察时限与记录，复查首选高分辨率超声影像检查;推荐等级：B　　2)原发灶的切除范围　　对于PTMC临床上多采用一侧腺叶+峡叶切除的手术方式，不宜强调全甲状腺切除，因为大多数PTMC为早期病变，全甲状腺切除可能会对许多患者造成不必要的治疗过度，建议根据临床分期、危险评估及各种术式的利弊，同时一定程度上结合部分患者的意愿，细化外科处理原则，制定个体化治疗方案。 本共识专家建议PTMC行甲状腺腺叶+峡叶切除的适应证包括：①局限于一侧腺叶内的单发PTMC；②复发危险度低；③无青少年或童年时期头颈部放射暴露史；④无甲状腺癌家族史；⑤无颈淋巴结转移和远处转移； ⑥对侧腺叶内无结节。部分PTMC需行全/近全甲状腺切除术，全/近全甲状腺切除术具有以下优点：①最大限度地保证原发灶切除的彻底性；②利于术后放射性碘(131I)治疗；③利于术后检测肿瘤的复发和转移；④可以切除隐匿病灶。本共识专家建议PTMC行全/近全甲状腺切除术的适应证包括：①青少年或童年时期头颈部放射暴露史；②甲状腺癌家族史；③多灶癌，尤其是双侧癌;④双颈淋巴结转移或远处转移；⑤癌灶有腺外侵犯，不能保证手术能彻底切除，术后需行131I治疗。　　 本共识专家建议PTMC行全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：①同侧颈淋巴结转移；②伴有甲状腺癌复发高危因素;③合并对侧甲状腺结节；④病理学高危亚型(高细胞亚型，柱状细胞亚型，弥漫硬化型，实体/岛状型，嗜酸细胞亚型)；专家建议外科医生应参加专业培训、规范手术方式、掌握手术技巧，在行PTMC手术时，应熟悉喉返神经及喉上神经的解剖及保护，重视甲状旁腺的识别和原位血管化功能保留，以减少术后并发症的发生。　　专家推荐：　　⒁ PTMC术式应根据病灶临床特性及危险评估合理选用甲状腺腺叶+峡叶切除或全/近全甲状腺切除术;推荐等级：A　　⒂ PTMC手术时应重视喉返神经、甲状旁腺及喉上神经的保护;推荐等级：A　　3)颈部淋巴结清扫术　　颈部淋巴结转移是PTMC患者复发率增高的危险因素，文献报道影响PTMC颈部淋巴结转移的因素较多，包括年龄、肿瘤直径、甲状腺被膜侵犯等。部分PTMC患者诊断时即存在颈部淋巴结转移，还有相当部分cN0患者术后发现隐匿性颈淋巴结转移，而中央区淋巴结是PTMC最常见的转移部位。本共识专家建议应该结合术前及术中的危险评估，在有技术保障的情况下，原发灶手术同时行预防性中央区淋巴结清扫，要求手术医师熟练掌握喉返神经以及甲状旁腺的显露及保留技巧，这是减少中央区淋巴结清扫术后并发症的关键。本共识专家同时建议在行中央区淋巴结清扫时注意左右侧的区别，右侧喉返神经深面的区域清扫不应遗漏。　　颈侧区淋巴结一般不建议做预防性清扫，PTMC颈侧区清扫的适应证为术前或术中证实有颈侧区淋巴结转移。相对适应证为：1、中央区转移淋巴结有结外侵犯或转移数≥3枚;2、癌灶位于上极且有被膜侵犯者。　　专家推荐：　　⒃ cN+的PTMC患者应常规行相应区域的淋巴结清扫;推荐等级：A　　⒄ 对于cN0的PTMC患者，建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫;推荐等级：B　　⒅ PTMC患者不建议行预防性颈侧区淋巴结清扫;推荐等级：E　　5. PTMC的放射性碘治疗　　大多数PTMC不需要后续的131I清除手术后残留的甲状腺组织(简称131I清甲)。因此不建议将131I清甲作为PTMC术后的常规处理手段。不过，根据长期的临床实践以及国内外的相关研究报道显示，有些PTMC可有不同程度的颈淋巴转移，个别病例甚至存在远处转移。对合并有转移(尤其远处转移)的PTMC患者，131I治疗可有助于消除手术残留的病灶或不能通过手术切除的转移灶，有助于缓解病情并减低PTMC复发的风险。PTMC术后(全/近全甲状腺切除术)131I治疗的适应证包括：①检查明确有远处转移灶;②肿瘤未能完整切除、术中有残留;③仍存在不易解释的异常血清甲状腺球蛋白(Tg)持续升高。针对PTMC合并转移的患者，如需实施131I治疗，其方法学、治疗过程中的相关注意事项以及131I治疗后的长期TSH抑制治疗及随访观察等，与PTC的131I治疗通则基本一致。　　专家推荐：　　⒆ 不建议将131I清甲作为PTMC术后的常规处理手段;推荐等级：E　　⒇ PTMC术后131I治疗应根据病情选择性应用;推荐等级：B　　(21)PTMC 131I治疗的剂量及相关注意事项与DTC基本一致。推荐等级：A　　6. PTMC的术后抑制治疗和随访　　1) PTMC的TSH抑制治疗：　　总体而言，PTMC术后TSH抑制治疗的原理、用药、控制目标和副作用，均与非微小PTC的TSH抑制治疗相同，可参照2012版中国《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》。因为PTMC不完全等同于低危DTC，故术后治疗也需根据复发风险度进行分层管理。根据近年的研究结果，TSH抑制治疗的策略出现了下述变化趋势：①根据患者的双风险——肿瘤复发风险和抑制治疗副作用风险评估结果，制订TSH抑制治疗目标；②对低危PTMC患者而言，与TSH轻度抑制（0.1~0.5mU/L）相比，激进的TSH抑制治疗目标（<0.1 mU/L）无更多获益；③部分低危PTMC患者经过手术治疗后，如甲状腺球蛋白(Tg)水平低至检测不到且TgAb(抗甲状腺球蛋白抗体)阴性，相关影像学检查未见明确的复发或转移病灶等情况，则其TSH抑制的目标值可设定为0.5~2.0 mU/L；④抑制治疗的TSH目标并非从一而终，宜通过动态评估患者对治疗的反应进行调整。　　专家推荐：　　(22) PTMC术后仍需要TSH抑制治疗，应根据PTMC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险实施个体化治疗;推荐等级：A　　2) PTMC的随访　　对PTMC患者应进行长期随访。根据PTMC手术与否，随访的目标和内容有所不同。针对选择严密观察的PTMC患者，随访的目的在于确定是否发生肿瘤进展，是否需要及时转换为手术治疗。高分辨率超声影像检查是常用的监测手段，但目前就监测的频度尚无定论，初始观察周期可设为3至6个月，后根据病情进行调整，如病情稳定可适当延长(如2~3年后改为6~12个月复查)。针对手术治疗后的PTMC患者，长期随访的目的在于：①早期发现肿瘤复发和转移，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案;②监控TSH抑制治疗的效果和副作用，对某些伴发疾病(如心脏疾病、其他恶性肿瘤等)病情进行动态观察。　　专家推荐：　　(23)PTMC患者无论手术与否均应进行长期随访;推荐等级：A　　7. 未来与展望　　1)需要更多分子标志物用于诊断、预后评估以及治疗靶点　　随着基础医学研究的不断进展，越来越多的分子标志物被应用于甲状腺癌的诊断、预后评估及治疗靶点中。美国学者已经组建Cancer Genome Atlas Research Network并针对甲状腺乳头状癌进行了基因分析。同时，BRAF、TERT、TP53等基因突变的检测有助于我们进一步对甲状腺乳头状癌进行风险分层。我们希望，对于PTMC有更多的分子标志物在未来的研究中涌现并转化应用，从而进一步细化PTMC的风险分层、预后预测及治疗靶点等问题。　　2)期待更多PTMC患者的前瞻性多中心临床研究　　国外学者对于PTMC患者的非手术观察性研究为PTMC的治疗决策提供了重要参考资料，但目前仍有较多需要回答的问题：如患者选择的不随机性、PTMC观察的指标、随访的科学性、TSH控制目标等等。期待更多的有价值的前瞻性临床研究的出现，全国多中心的大数据临床试验可能会为研究PTMC的生物学特性观察提供更准确、更有力的依据。　　3)对于消融技术治疗PTMC的评价　　由于消融技术(射频、微波等)属于局部治疗，不能保证PTMC治疗的彻底性且不符合最小治疗单位为侧叶的原则;同时即便是临床cN0的PTMC也存在一部分隐匿性的中央区淋巴结转移，消融技术并不能解决淋巴结转移;且经消融治疗后的病灶再行手术的难度增大，属复发高危。故目前不推荐将消融技术作为治疗PTMC的常规手段。未来对于消融技术是否能在严格选择腺内型病例、患者充分知情、并在有资质专业人员的规范操作下治疗PTMC还有待更多的科学观察。 更多>

2017-05-22 甲状腺书院甲状腺癌的发病率增加是目前全球的一个普遍现象［1-2］。据统计，美国甲状腺癌发病率由1975年的4.9/10万增长至2009年的14.3/10万，发病率增长了近3倍［3］。中国也有类似情况：中国登记地区甲状腺癌粗发病率由1988年的1.78/10万升高至2009年的6.56/10万［4］，发病增加明显［4-5］，在增加的病例中主要为甲状腺乳头状癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，美国监测、流行病学与最终结果数据库显示其发病率从3.4/10万增长至12.5/10万； 其病例占了全部甲状腺癌的87.4％；其中微小乳头状癌(≤1 cm)在2008—2009年的比例为39％，>2 cm 者为33％，而1988—1989年两者的比例分别为25％、42％［3］。吉林大学第一医院甲状腺外科王培松由此可见，甲状腺微小乳头状癌 (Papillary thyroid mierocarcinoma，PTMC)是甲状腺癌增加的主要部分。根据北京协和医院的统计数据可以看到临床中的实际情况与此高度一致，PTC增加迅猛。2000年北京协和医院的甲状腺癌的手术仅为30例，其中乳头状癌24例，2014年甲状腺癌的总手术量为2611例，其中PTC为2524例，这其中PTMC占了68.2％。 由于PTMC预后十分良好，20年的疾病特异性生存率超过99％［6-8］，局部或区域复发率为2％～ 6％，远处转移率仅有1％～2％［6-7］。因此，对其的诊治方案一直存在争议，尤其近年来当PTMC呈“爆发式”增长时，有关对其是否应该积极诊断、治疗的问题受到了广泛的关注。《新英格兰医学杂志》曾发文对韩国甲状腺癌的过度诊断、治疗提出了质疑［9-10］， 而从近30000例PTMC患者的生存治疗结局上看， 无论是手术还是131I治疗似乎都存在过度的问题。当Ito等［12］发表了PTMC随诊研究的长期结果后更 是对其的诊治产生了巨大的影响。2015版ATA指南［13］：虽然未将PTMC的观察列为推荐条目，但是调整了细针穿刺细胞学检查(Fine needle aspiration， FNA)的标准：拟穿刺、怀疑为恶性的结节由>5 mm 变成>1 cm。这实际上已经影响了PTMC的诊断和治疗：PTMC多不穿刺，也多不会手术。对于这样的变化，医师、患者是否能欣然接受? PTMC的随诊是否合理、优缺点是什么、怎样恰当选择随诊对象等问题都是要回答的问题。本文将就这些问题的研究进展做一个综述。 PTMC可随诊的依据PTMC可以随诊、非手术治疗的一个重要依据是：不少研究提示它可能是一种“惰性”、可伴随终生的疾病。多项尸检研究发现，隐匿存在于甲状腺中的 PTC的比例为1.0％～35.6％(总体为11.5％)，而且这一人群中的10％有隐匿的淋巴结转移病灶［14］：在各项研究尸检数超过500例的7项研究中，结果表明：PTMC在尸检人群中发现的比例为5.3％一8.6％ (总体为6.5％)，日本一项1096例的研究甚至达到了17.9％［15］。由此可以推测，在人群中可能有10％～20％伴随终生、不被发现的隐匿的PTC，这些病灶不对人群产生“威胁”。另一个重要的支持PTMC可以随诊的重要依据就是：通过FNA诊断明确的PTMC患者不行手术、而采取观察随诊的研究［12-16］。这2项来自于日本的观察而非首选手术治疗的前瞻性研究共纳入了1465例PTMC患者，选择观察患者(低危PTMC)的条件是：肿瘤不靠近气管或喉返神经、无临床发现的淋巴结转移、不是恶性程度高的乳头状癌亚型、患者知情同意等；研究平均随诊5～6年(范围为1～17年)；研究结果表明，患者的预后良好，这更可能是由于此类肿瘤“惰性”的特点而非治疗的结果。在其中一项Ito等［12］的1235例患者的研究中，5年和10年时的肿瘤增大(超声发现增大3 mm)的比例仅分别为5％和8％，临床证实的淋巴结转移的比例也仅有1.7％和3.8％。在Sugitani等［16］报道的191例观察后手术的患者(包括因上述2种情况而手术的患者)中，仅1例出现了术后复发(平均随诊75个月，范围1～246个月)。因此，笔者认为，对于低危的PTMC观察的结果良好，即便因不同原因而采取了延迟手术等治疗的患者肿瘤治疗结局依然十分良好，所以观察是可行的。这2项研究展现了PTMC在一个较长时问内的自然发展过程，提供了支持PTMC观察 而非手术治疗的重要的直接证据。 PTMC随诊的优点及问题对于经过选择的PTMC进行随诊而非手术治疗，最大的获益是：观察人群的肿瘤治疗结局未受影响，但是一些不良事件的发病率却显著减少。2016年Oda 等［16］比较了同时期的观察组和立即手术组的肿瘤治疗结局、不良事件发病率的情况：在1179例观察组中94例因各种原因做了手术(其中27例肿瘤增大、6例出现明确的淋巴结转移，分别占全部病例的2.3％、 0.5％)，其中1例术后出现了淋巴结复发；在974例立即手术组中5例术后出现了淋巴结或残叶的复发；两组复发患者均成功治疗，全部患者均无远处转移或因疾病死亡的情况；但是在立即手术组中，暂时性声带麻痹、一过性甲状腺旁腺功能减退、永久性甲状腺旁腺功能减退的发病率分别是4.1％、16.7％、1.6％，而观察组因最终手术者少，以上并发症的发病率显著低于立即手术组(P<0.0001)，分别为0.6％、2.8％、0.08％；2例(0.2％)永久性声带麻痹者出现在立即手术组；左旋甲状腺素的用药比例两组差异有显著统计学意义 (66.1％ vs 20.7％，P<0.0001)；而且术后血肿、颈部瘢痕的发病率差异也有显著统计学意义(0.5％ vs 0， P<0.05；8％ vs 100％，P<0.0001)。鉴于此，研究者建议低危PTMC患者的最佳治疗选择是观察［17-18］。虽然有这样的研究结果及建议，但是目前医师和患者仍对PTMC的随诊抱有不少的担心。肿瘤对患者的威胁主要来自于两方面：一是局部的侵犯；二是转移(包括局部及远处转移)。经过筛选、拟观察的PTMC，因肿瘤小、不位于重要结构旁，在严密地观察下可不必担心局部侵犯的威胁，主要的担心来自于转移问题。PTC好发生淋巴结转移(转移比例为20％～90％)，即便是PTMC淋巴结转移仍可达35.7％一42.4％［19-21］， 因此局部淋巴结转移是大多数患者最大的担心。目前超声检查只能发现20％～31％的患者可能有淋巴结转移［22］，所以，即便临床没有怀疑淋巴结转移的PTMC (cN0)仍无法准确排除淋巴结转移的情况，从而使医患都难以接受观察的选择。虽然PTMC罕有远处转移(1％～2％)，但是此类患者有很高的生存风险。因此，如何避免漏诊此类中、 高危患者，也是随诊决策中要面临的问题。常规的超声、甲状腺球蛋白(Tg)、常见远处转移部位的影像评价等是可以采用的方法，但效率有限。基因筛选是方向，但从现有的研究结果看价值不高：BRAF在PTMC中 约56％过高的突变率失去了临床筛选高危患者的指导意义，而NRAS、HRAS、KRAS过低突变率，以及 RET／PTC过高重排率和PAX8一PPARG过低重排率也难以达到指导临床的意义［15,23］；虽然TERT启动子能较好鉴别出高侵袭性的PTC［24］，但是，TERT启动子突变在PTMC中为4.7％、与疾病高侵袭性特征、临床治 疗结局没有相关性［25］，也无法指导临床筛选高危患者。由此可见，基因作为筛选高侵袭性的PTMC的指标运用在临床还有较长的路要走［23］。目前，少量的研究提供了区分此类患者的一些临床指标，包括：肿瘤多较大(>0.5 cm)、病理为高细胞、分化差的不良亚型、 诊断时即有淋巴结转移、淋巴结转移大(多3cm以上)、有淋巴结外侵犯等［26-27］。 PTMC合理的随诊策略对PTMC均采取观察显然是不合理的。在Ito等［12］的研究中规定了可随诊、低危PTMC的标准(随后进一步细化、解释了主要风险，并强调高、中危险者不应观察，而应立即手术［18］。在临床中，大量的患者是无上述风险、cN0的 PTMC。在目前的医疗环境下，对于大量的这类患者均采取观察的治疗策略可能确实存在困难［28］，较合理的策略应该是区别对待、进一步区分淋巴结转移风险来决定后续治疗方法［18］。 近来有大量的PTMC淋巴结转移风险的研究显示［19,21,29-37］PTMC淋巴结转移的风险因素主要包括：男性、年龄低、肿瘤直径>5 mm、多灶性、肿瘤侵透腺体被膜、BRAF突变等。男性几乎是所有研究公认的淋巴结转移风险因素，Meta分析显示男女问的转移率可达到52.3％ vs 31.3％(RR=1.36，P=0.001)。 多数研究的年龄风险界值采用45岁，而更细致地研究表明随着年龄的增大淋巴结转移率明显下降［29,37］，当以40岁、60岁2个点进行分界时，≥60岁的患者淋巴结转移率不到≤39岁者的一半(24.47％ vs 51.45％，P<0.0001)［19］；≤0.5cm的ptmc淋巴结转移率也较>0.5cm者显著下降(20.3％～31.2％ vs 3.63％～46.9％，P=0.001)［19,29,32］。有研究显示多灶肿瘤的总长径>1cm时淋巴结转移率是单发PTMC的2倍(60.4％ vs 30％，P<0.001)［30］；对于肿瘤是否侵透腺体被膜两组间的淋巴结转移率的差别， 不同研究的结果有较大差异［19,21,29,32,34-3］。Meta分析表明BRAFV600E。突变者较未突变者也有显著增高的淋巴结转移率(35.09％ vs10.56％，OR=2.43，P= 0.007)［3］，而合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎可能是一个淋巴结转移的保护性因素［19,29,38］。2015版ATA指南将淋巴结转移数量≥6个(大量淋巴结转移)的患者归为中度复发风险患者，与<5个转移淋巴结的患者相比，其淋巴结转移复发 率显著升高(19％ vs 4％，P<0.05)［39］。同样也有研究表明：在ptmc中有类似情况［40-41］，淋巴结转移数量多者复发风险增加。这类患者在ptmc中数量可能相对较多，应该是临床中应重点关注的患者。在>0.5cm与≤0.5 cm组大量淋巴结转移率差异有显著统计学意义(2.76％ vs 6.94％，P=0.008)；≥60岁的患者大量淋巴结转移率仅有1.06％，而≤39岁、 40～59岁组大量淋巴结转移率分别为11.85％、 3.94％，差别有显著统计学意义(P<0.0001)。同样在Ito等［12］的研究中也显示：≥60岁组肿瘤增大、出现淋巴结转移的比例明显低于≤39岁组(分别为2.2％ vs 5.9％、0.4％ vs 5.3％，P<0.01)。这些都表明年龄对PTC和PTMC的影响是不同的［42］。所以，≥60岁的PTMC患者应该是最适宜观察的对象，而≤39岁以下患者有很长的预期寿命、且大量淋巴结转移比例较高，积极治疗可能更为妥当。 综上所述，经过认真评估、合理筛选，低危PTMC 患者是可以随诊的；在这一过程中应该遵循分类(筛选出低危患者)、分层(区分不同cN0的淋巴结转移风险、尤其是大量淋巴结转移风险)的原则，并结合现有的医疗条件、患者意愿，最终决定是否进行PTMC的随诊观察。新近，Thyroid提供了一个临床随诊PTMC患者的危险分层框架、流程可供参考(表1、图2) ［43］。当然，对于PTMC随诊引发的不少问题尚需澄清。比如，如何能有效地、早期区分出“进展病灶”和 “惰性病灶”?对于临床未能发现的小的、少量的转移 、 病灶(cN0但是pNl)到底有多大临床意义?是否多数也如同低危的PTMC原发灶一样进展缓慢、对患者威胁不大?等等，都需要更多深入的研究来回答。参考文献：[1] 杨雷, 王宁.甲状腺癌流行病学研究进展 [J] .中华预防医学杂志, 2014,48(8): 744-748.DOI: 10.3760/Icma.j.issn.0253- 9624.2014.08.021.[2] PellegritiG, Frasca F, RegaibutoC, et al.Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: updateon epidemioiogy and risk factors [J] .J Cancer Epidemiology, 2013, 2013: 965212.DOI: 10. 1155 I2013 I965212.[3] Davies L,Weich HG.Current thyroid cancert rendsin the United States [J] .JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2014, 140 (4)317-322.DOI: 10.1001/jamaoto.2014.1.[4] 孙嘉伟, 许晓君, 蔡秋茂, 等.中国甲状腺癌发病趋势分析[J] .中国肿瘤, 2013, 22(9): 690-693.DOI:10.11735 Ij.issn. 1004-0242.2013.09.A002.[5] 刘玉琴, 张书全, 陈万青,等.中国 2003--2007年甲状腺癌发病死亡现状及流行趋势分析[ JJ .中华流行病学杂志, 2012,33(10): 1044-1048.DOI: 10.3760 Icma.j.issn.0254-6450.2012.10.011.[6] Mazzaferri EL.Management of low-risk differentiated thyroid cancer [J] .EndocrPract, 2007, 13(5): 498-512.DOI:10.4158 IEP.13.5.498.[7] Hay ID.Management of patientswith low-risk papillary thyroid carcinoma[J] .Endocr Pract,2007,13(5): 521-533.DOI: 10.4158 IEP.13.5.521.[8] Hay ID, Hutchinson ME, Gonzalez-Losada T, et al. 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2017-09-19 王培松 王培松吉大第一医院甲状腺外科吉林大学第一医院甲状腺外科王培松     目前， 关于 PTMC 的治疗方案仍然不统一， 国内外争议的焦点主要是 PTMC 手术的必要性和手术范围。有文献报道虽然 PTMC预后良好， 但并非均倾向于不进展的亚临床状态，任何晚期 PTC 均由 PTMC进展而来。且部分 PTMC 可合并高侵袭性组织学变型， 甚至早期就出现局部侵犯或淋巴结及远处转移。同时因为 PTMC的总体治疗效果较好， 多数患者经过外科治疗即可根治， 所以更应该积极手术治疗，并注重手术的彻底性和规范性， 这样可以有效降低复发率和转移率。也有文献报道部分 PTMC 处于亚临床状态， 很少发展成为具有临床意义的甲状腺癌，有些患者甚至终生无症状， 即使有些病例出现临床症状或颈部淋巴结转移，但对生存率影响不大， 提出对于无转移、 无症状的 PTMC可不给予任何治疗， 密切观察即可。本共识专家认为 PTMC 是否需要手术治疗应该综合危险评估、 超声二维成像特征、 肿瘤的组织学特性（浸润性、 多灶性、 淋巴结转移等），并适当考虑患者的愿意及依从性等方面而决定。对于需要外科手术的 PTMC， 主要的争议在于原发灶和颈部淋巴结的处理范围等方面。本共识专家认为原发灶的术式应该在腺叶+峡叶切除和全/近全甲状腺切除术中合理选择， 继发灶（颈部淋巴结）的清除范围也应遵循个体化治疗原则，一般建议行中央区淋巴结清除， 侧颈淋巴结处理建议在选择性颈淋巴结清扫术式中合理选定。1） PTMC 手术亦或观察：对于采取积极治疗的PTMC患者， 手术切除是首选的治疗方式。本共识专家认为肿瘤的大小并非评判肿瘤侵袭和转移的唯一指标，临床常见 PTMC 侵出被膜或侵犯周围重要组织， 也可出现中央区甚至颈侧区淋巴结转移。因此，目前对于有符合下列任一条高危因素的 PTMC 患者均建议行手术治疗（PTMC手术治疗的适应证）： ①青少年或童年时期颈部放射暴露史； ②甲状腺癌家族史； ③已确定或高度怀疑颈淋巴结转移甚至远处转移； ④癌灶有腺外侵犯（如侵犯喉返神经、气管、 食管等）； ⑤病理学高危亚型（高细胞亚型、 柱状细胞亚型、 弥漫硬化型、 实体/岛状型、 嗜酸细胞亚型）； ⑥穿刺标本检测 BRAF基因突变阳性； ⑦癌灶短期内进行性增大 （6个月内直径增大超过3 mm）。      本共识专家建议：PTMC 手术治疗的相对适应证包括： ①癌灶直径≥6 mm； ②多灶癌，尤其双侧癌； ③患者心理负担大， 要求手术； ④TSH 水平持续高于正常。对于腺内型 PTMC（尤其直径≤5 mm）是否可以采用密切观察的方式， 目前争论较多。在未完全了解 PTMC的临床生物学行为之前， 应结合临床分期、危险评估综合分析， 并与患者及家属充分沟通后决定。PTMC有以下情况也可以考虑密切观察： ①非病理学高危亚型； ②肿瘤直径≤5 mm； ③肿瘤不靠近甲状腺被膜且无周围组织侵犯； ④无淋巴结或远处转移证据； ⑤无甲状腺癌家族史； ⑥无青少年或童年时期颈部放射暴露史； ⑦患者心理压力不大、 能积极配合。满足以上全部条件的患者可建议密切观察（同时具备①～⑥属于低危 PTMC）。初始观察周期可设为 3～6个月， 后根据病情进行调整， 如病情稳定可适当延长， 患者应签署知情同意书并最好有统一规范的观察记录。密切观察过程中出现下列情况应考虑手术治疗： ①肿瘤直径增大超过 3 mm； ②发现临床淋巴结转移； ③患者改变意愿， 要求手术。专家推荐：（11） 对于具有高危因素的 PTMC患者，建议外科手术治疗； 推荐等级： B（12） 对于低危因素的 PTMC患者，严格选择指征并充分结合患者意愿， 可考虑密切观察随访； 推荐等级： C（13）临床观察的 PTMC 应有严格的观察时限与记录，复查首选高分辨率超声影像检查； 推荐等级： B2） 原发灶的切除范围： 对于PTMC临床上多采用一侧腺叶+峡叶切除的手术方式， 不宜强调全甲状腺切除， 因为大多数 PTMC为早期病变， 全甲状腺切除可能会对许多患者造成不必要的治疗过度， 建议根据临床分期、 危险评估及各种术式的利弊，同时一定程度上结合部分患者的意愿， 细化外科处理原则， 制定个体化治疗方案。本共识专家建议 PTMC 行甲状腺腺叶+峡叶切除的适应证包括： ①局限于一侧腺叶内的单发 PTMC； ②复发危险度低； ③无青少年或童年时期颈部放射暴露史； ④无甲状腺癌家族史； ⑤无颈淋巴结转移和远处转移；⑥对侧腺叶内无结节。部分 PTMC 需行全/近全甲状腺切除术， 全/近全甲状腺切除术具有以下优点： ①最大限度地保证原发灶切除的彻底性； ②利于术后放射性碘（ 131I）治疗；③利于术后监测肿瘤的复发和转移； ④可以切除隐匿病灶。本共识专家建议 PTMC行全/近全甲状腺切除术的适应证包括： ①青少年或童年时期颈部放射暴露史； ②甲状腺癌家族史； ③多灶癌， 尤其是双侧癌； ④双侧颈淋巴结转移或远处转移； ⑤癌灶有腺外侵犯， 不能保证手术能彻底切除，术后需行 131I治疗。本共识专家建议 PTMC行全/近全甲状腺切除术的相对适应证包括： ①同侧颈淋巴结转移； ②伴有甲状腺癌复发高危因素； ③合并对侧甲状腺结节； ④病理学高危亚型（高细胞亚型、 柱状细胞亚型、 弥漫硬化型、 实体/岛状型、嗜酸细胞亚型）。本共识专家建议外科医生应参加专业培训、 规范手术方式、 掌握手术技巧， 在行 PTMC手术时，应熟悉喉返神经及喉上神经的解剖及保护， 重视甲状旁腺的识别和原位血管化功能保留， 以减少术后并发症的发生。专家推荐：（14） PTMC 术式应根据病灶临床特性及危险评估合理选用甲状腺腺叶+峡叶切除或全/近全甲状腺切除术； 推荐等级： A（15） PTMC手术时应重视喉返神经、甲状旁腺及喉上神经的保护； 推荐等级： A3）颈部淋巴结清扫术： 颈部淋巴结转移是 PTMC患者复发率增高的危险因素， 文献报道影响 PTMC颈部淋巴结转移的因素较多，包括年龄、 肿瘤直径、 甲状腺被膜侵犯等。部分 PTMC 患者诊断时即存在颈部淋巴结转移， 还有相当部分 cN0期患者术后发现隐匿性颈淋巴结转移， 而中央区淋巴结是 PTMC最常见的转移部位。本共识专家建议应该结合术前及术中的危险评估，在有技术保障的情况下， 原发灶手术同时行预防性中央区淋巴结清扫， 要求手术医师熟练掌握喉返神经以及甲状旁腺的显露及保留技巧， 这是减少中央区淋巴结清扫术后并发症的关键。同时建议在行中央区淋巴结清扫时注意左右侧解剖结构的区别，右侧喉返神经深面的区域清扫时不应遗漏。颈侧区淋巴结一般不建议进行预防性清扫， PTMC颈侧区清扫的适应证为术前或术中证实有颈侧区淋巴结转移。相对适应证包括： ①中央区转移淋巴结有结外侵犯或淋巴结转移数≥3枚； ②癌灶位于甲状腺上极且存在被膜侵犯者。专家推荐：（16）cN+期的 PTMC 患者应常规行相应区域的淋巴结清扫； 推荐等级： A（17） 对于cN0期的PTMC患者， 建议在有技术保障的条件下行预防性中央区淋巴结清扫； 推荐等级： B（18） PTMC 患者不建议行预防性颈侧区淋巴结清扫；推荐等级： E   内容选自《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识 （2016版）》 更多>

1） PTMC 的细胞学诊断：目前对于 PTMC 行穿刺活检的直径标准并未统一。根据国内外研究显示，直径≥5mm的 PTMC可进行 FNAB， 建议在超声引导下行细针穿刺活检，无影像学引导的盲穿准确率低。FNAB的细胞学诊断报告多采用 Bethesda诊断系统，该系统共分为 6类： ①不能诊断或标本不满意； ②良性； ③意义不明确的细胞非典型病变或意义不明确的滤泡性病变； ④滤泡性肿瘤或怀疑滤泡性肿瘤；⑤可疑恶性； ⑥恶性。一次穿刺活检未能明确诊断的 Bethesda Ⅰ类及Ⅲ、 Ⅳ类患者必要时可于 3个月后重复穿刺活检。2） PTMC的分子病理诊断：辅助分子标志物的检测可使 PTMC 术前诊断准确率得到进一步的提高。推荐FNAB 细胞学结果不确定的患者可以联合检测分子标志物（如 BRAF、 RAS、 TERT、 RET/PTC、 Pax8-PPAR 及 Galectin- 3）。有研究已经证实了手术前BRAF 检测对手术方案具有指导意义， 并对复发、 随访有一定的临床价值。在评估PTMC患者可疑颈部淋巴结时， 可选择性将 FNA 穿刺针洗脱液 Tg检测（FNA-Tg）作为辅助诊断方法。3） PTMC 的病理诊断：与甲状腺乳头状癌相同，PTMC 亦可依据形态学表现分为诸多亚型， 主要包括： 滤泡亚型、 实性亚型、 包膜内亚型、弥漫硬化亚型、 高细胞亚型、 柱状细胞亚型及嗜酸细胞亚型等。其中 PTMC最常见的亚型为： 包膜内亚型、 滤泡亚型、柱状细胞亚型、嗜酸细胞亚型及弥漫硬化亚型等。免疫组织化学染色对于 PTMC 的诊断具有一定的辅助作用， 细胞角蛋白（CK）、 甲状腺球蛋白（Tg）和甲 状 腺 转 录 因 子 - 1（TTF- 1）呈 免 疫 阳 性 反 应 。CK19、 Galectin-3和HBME-1在 PTMC 中亦有较高的表达率。（7） 直径≥5 mm的 PTMC可行 FNAB， 并建议应用Bethesda诊断系统进行分类；（8） 辅助分子标志物检测可使PTMC术前诊断的准确率得到进一步的提高；（9）在评估患者可疑颈部淋巴结时，FNA穿刺针洗脱液 Tg检测可作为辅助诊断方法但不常规推荐。吉林大学第一医院甲状腺外科王培松 更多>

冬至快乐，有缘千里在相会，愿你我可以成为微医好友，互相关注，收获医学知识，时常来医学浩瀚大海畅游。 更多>