肝纤维化

• 科室： 肝胆外科 
• 别名： hepatic fibrosis 肝纤维变性
• 症状： 乏力 低热
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 中老年人
• 相关疾病： 消化系统疾病 

肝纤维化(fibrosis of liver)是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。在诊治方面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。

任何原因如肝炎病毒、血吸虫病、酒精、药物及毒物等长期持续损害肝脏，都将导致肝纤维化形成，所以肝纤维化的病因是多样的、复杂的。

肝纤维化形成过程已趋明朗，其形成过程与血清生化有关，大致可分为慢性肝损害，细胞因子网络失调和细胞外间质代谢异常3个环节。
1.致病因子持续作用 各种致病因子的作用方式大致可分为：
(1)致病因子作为抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸虫卵分泌的可溶性抗原(SEA)物质，均主要通过免疫反应而造成肝损害。
(2)直接作用于肝细胞致肝损害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些药物与毒物。肝细胞损害与炎症反应均是肝组织对致病因子的应答反应。但炎症反应、肝细胞再生与修复实为抗损伤反应，通常按坏死→炎症→纤维增生的模式进行。现认为肝脏的炎症(慢性肝损伤)在启动肝纤维化形成过程中起核心作用。
2.细胞因子网络失调 近年来人们将免疫效应细胞和相关的细胞如成纤维细胞和内皮细胞产生的、具有传递不同细胞与组织之间相互作用的激素样蛋白统称细胞因子(包括淋巴因子及单核因子)或称肽类调节因子。各种细胞因子除具有多种生物活性外，彼此之间还有诱生、受体调节及生物学效应上的相互作用，从而构成一个关系复杂的细胞因子网络。经研究已知细胞因子参与肝纤维化形成的调节，一旦细胞因子网络失调，在肝纤维化形成中必然起重要作用。
3.细胞外间质代谢异常?肝细胞受损后，导致某细胞因子过度表达、如转化生长因子-β1(TGF-β1)、TNF-ɑ、白细胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生长因子(PDGF)等。另外某些细胞因子表达低下，如γ-干扰素(IFN-γ)等，结果引起贮脂细胞的激活，转化成为肌纤维样细胞，促进细胞外间质的合成、分泌和沉积的增加，降解减少，从而致纤维化的形成。
贮脂细胞(lipocyte)是一种存在于肝窦周围的细胞，在正常肝脏中，贮脂细胞的主要功能是贮存及代谢视黄醇。在肝纤维化形成过程中，贮脂细胞是细胞外问质成分(除V型胶原外)的主要来源，不仅合成分泌胶原，还合成与分泌其他的非胶原性细胞外间质成分。而库普弗细胞、肝细胞、窦内皮细胞、成纤维细胞、小胆管上皮细胞不是合成间质的主要细胞。
胶原蛋白在体内细胞以纤维形式存在，约占人体蛋白总量的1/3，在肝内占蛋白总量的2%～10%，当肝纤维化时，胶原蛋白可增加到50%左右，而且各型胶原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型胶原，早期以Ⅲ型胶原增加为主，晚期以Ⅰ型胶原占优势。在慢性肝病时，由于致病因素作用，使合成前胶原的细胞核DNA分子上特异性阻抑蛋白脱落，将合成前胶原蛋白的遗传信息转录到mRNA分子，mRNA进入细胞质，在粗面内质网蛋白库上通过相应的mRNA翻译合成前ɑ-肽键，经羟化、糖基化和三条肽键拧成螺旋状前胶原，从细胞内经微管分泌到细胞外基质中，再经裂解、氧化、缩合和交联而成胶原纤维。胶原纤维再与蛋白多糖、层黏素结合黏附形成纤维隔，向小叶内和小叶间伸展，使邻接的各小叶被纤维隔分离、破坏，这就是肝纤维化。[收起] 肝纤维化形成过程已趋明朗，其形成过程与血清生化有关，大致可分为慢性肝损害，细胞因子网络失调和细胞外间质代谢异常3个环节。
1.致病因子持续作用 各种致病因子的作用方式大致可分为：
(1)致病因子作为抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸虫卵分泌的可溶性抗原(SEA)物质，均主要通过免疫反应而造成肝损害。
(2)直接作用于肝细胞致肝损害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些药物与毒物。肝细胞损害与炎症反应均是肝组织对致病因子的应答反应。但炎症反应、肝细胞再生与修复实为抗损伤反应，通常按坏死→炎症→纤维增生的模式进行。现认为肝脏的炎症...[详细]

人类肝纤维化的病理改变多数发展较为缓慢，从肝细胞的损伤、炎症、坏死、细胞外基质的异常增生和沉积，有的需要经过数月至数年之久，平均约3～5年的时间。由于肝脏具有很强的代偿功能，即使肝纤维化处于活动期，病人的临床表现也不典型；即使病人有症状，往往也缺乏特征性。许多患者是在体格检查或因其他疾病进行剖腹探查，甚至在尸体解剖时才被发现。其可能出现的临床表现请参考“肝硬化”相关内容。

肝纤维化是肝细胞外间质成分过度异常沉积，结果导致肝细胞功能损害，引起肝内血流阻力增加，最后出现肝硬化——这是肝纤维化的最大并发症。

1.反应细胞外间质代谢的指标
(1)参与胶原及基质代谢有关酶的检测：
①脯氨酸4-羟化酶(proline-4-hydroxylase，PH)：PH是一种糖蛋白，血清PH水平与肝纤维化程度相关。但非肝纤维化有，例如阻塞性黄疸亦可升高，现已有制备的PHβ亚单抗，用免疫学方法检测血清PH含量，使敏感性提高约20倍。
②单胺氧化酶(MAO)：MAO参与胶原的交叉连接，使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联，从而形成不溶性的胶原纤维。血清中MAO活性的升高与肝纤维化的程度是平行的，现发现MAO有4种同工酶，其中MAO1在肝纤维化时明显升高、但MAO测定的敏感性低，操作复杂，所以未能广泛应用。
③P-Z肽酶：该酶是一种内切酶，其活性可作为胶原降解指标，常与P-Ⅲ-P同时检测，国外有人将P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作为肝纤维化动态非创伤性指标。国人殷蔚荑等对此研究，结果认为血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值随肝纤维化程度的加剧而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映胶原代谢及肝纤维化程度有益指标。
(2)胶原、前胶原肽及胶原代谢产物的检测：
①Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前胶原末端肽(P-Ⅲ-P)：PC-Ⅲ由细胞分泌到血液中时，氨基(N)端和羧基(C)端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。P-Ⅲ-P直径为60nm，这些肽端可调节胶原纤维的直径。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA检测法，测定50例肝病血清PC-Ⅲ，结果显示PC-Ⅲ值与肝纤维活动程度相关。 1990年国人李伟道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限为120μg/L。1979年，Rohde首先从胎牛皮中提取了Ⅲ型前胶原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，报道P-Ⅲ-P测定在肝病诊断中的意义。至今国内外有关P-Ⅲ-P的研究报道较多，认为P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情况。其次，在各种肝病中血清P-Ⅲ-P含量有较大重叠所以难以确定肝病的类型。
②Ⅳ型胶原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的测定：Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下，是构成基底膜的主要成分，与LN有高度亲合性，过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养受限，从而加剧肝脏病变。在肝纤维化性早期已有Ⅳ胶原的沉积，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1为明显。有人认为血清7S及NC1含量是反映胶原合成的敏感指标。亦有报道，用酶联法测血清Ⅳ胶原试药盒(日本)已供应于市场。
(3)基质成分改变有关指标：
①层粘连蛋白(LN)：LN又称层黏素、极层素，是基质中一种非胶原性结构糖蛋白，为基底膜的特有成分，经消化酶分解为7个肽片段，大部分抗原决定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量约为250KD。现均使用LNPI的抗原-抗体系统建立RIA检测方法，既可获得足够抗原，又不影响检测的特异性与敏感性，使血清LN水平检测方法的推广使用成为可能。Misoki等用RIA法测定正常人与不同肝病患者的血清LN水平，结果发现正常人、慢迁肝、慢活肝和肝硬化分别1340、1600、2060和2200ng/L。目前多数学者认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化指标之一，但非特异的，恶性肿瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。
②纤维连接蛋白(FN)及其受体(FNR)：在肝脏中，FN主要存在于肝窦壁内与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原共存，起支架作用，亦是构成基底膜的成分。血清中FN测定国内已有较多报道，用单扩法、血凝法和火箭电泳法测定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明显增高；而失代偿后则降低。多数学者认为，不是早期诊断肝纤维化的良好指标。国外有报道，用酶联法检测75例经肝活检确诊血清β-亚单位FNR的结果，认为血清FNR水平与肝纤维化程度密切相关，但未见有更多的报道证实。
③透明质酸(HA)：HA是一种最单一的糖胺多糖，是由间质细胞合成，经淋巴路到淋巴结，最终入血。大多数HA由肝脏内皮细胞摄取，并由间质细胞将其降解为乙酸和乳酸，经肾排出。有报道在117例肝病患者中，47例经病理诊断的肝硬化者血HA均高于100μg/L，且多数高于200μg/L；70例非肝硬化者仅有26例高于100μg/L；207例正常对照者中，仅有5人高于100μg/L。国内外已有较多关于HA在肝病中应用的报道，其结果可归纳为急性肝炎、慢迁肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高，与肝脏损害程度、肝纤维化活动程度相关。但应注意，恶性肿瘤、类风湿关节炎及呼吸窘迫综合征等患者血清HA升高。
2.参与调节肝纤维化形成的细胞因子检测?在急性肝炎的修复过程中，TGF-β1可能具有启动胶原与其他间质的合成作用，有人认为TGF-β1可能是联结炎症过程与肝纤维化两者之间的因子。关于血清TNF-ɑ临床已有较多报道，有人通过动物实验与临床研究，认为血吸虫病肝纤维化活动程度与血清TNF-ɑ、HA相关，若在进行广泛研究的基础上预测血清细胞因子的水平作为活动肝纤维化诊断的辅助指标，值得深入研究。[收起] 1.反应细胞外间质代谢的指标
(1)参与胶原及基质代谢有关酶的检测：
①脯氨酸4-羟化酶(proline-4-hydroxylase，PH)：PH是一种糖蛋白，血清PH水平与肝纤维化程度相关。但非肝纤维化有，例如阻塞性黄疸亦可升高，现已有制备的PHβ亚单抗，用免疫学方法检测血清PH含量，使敏感性提高约20倍。
②单胺氧化酶(MAO)：MAO参与胶原的交叉连接，使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联，从而形成不溶性的胶原纤维。血清中MAO活性的升高与肝纤维化的程度是平行的，现发现MAO有4种同工酶，其中MAO1在肝纤维化时明显升高、但MAO测定的敏感性低，操作复杂，所...[详细]

1.超声波检查 肝纤维化时有肝回声异常的改变。
2.CT CT可以发现肝包膜增厚，肝表面轮廓不规则或呈结节状，肝实质回声不均匀增强或CT值升高，各叶比例发生改变，脾脏厚度增加，门静脉及脾静脉增宽。彩色多普勒可以测定肝动脉和门静脉的血流量及功能性门-体分流情况。但总体上影像学检查对于诊断肝纤维化不够敏感。

肝维化是一个极其复杂的动态过程，在诊断方面，必须结合临床、纤维化有关生化指标进行综合分析，才能作出切合实际的诊断，以下几点意见供诊断时参考。
1.肝纤维化 是在慢性肝病的基础上发生与发展的，因此我们在考虑诊断肝纤维化时，首先要分析有无慢性肝病及慢性肝病的病因存在，所以有关病因学方面的检测及肝功能试验应作，有人推荐ADA(腺苷脱氨酶)、GST(谷胱苷肽S转移酶)等指标，认为较敏感，方法简便。
2.血清指标检测 肝纤维化生化指标国内外综合起来已有20种以上，上述所列之检查是比较常用的。有人推荐P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-ɑ，认为敏感性较高，但仍不是特异的。
3.超声波检查。
4.肝活组织检查 是诊断肝纤维化最直接、最准确的手段，但为有创检查、难以为患者接受，且不能作为一个动态观察肝纤维化变化及判断疗效的指标。[收起] 肝维化是一个极其复杂的动态过程，在诊断方面，必须结合临床、纤维化有关生化指标进行综合分析，才能作出切合实际的诊断，以下几点意见供诊断时参考。
1.肝纤维化 是在慢性肝病的基础上发生与发展的，因此我们在考虑诊断肝纤维化时，首先要分析有无慢性肝病及慢性肝病的病因存在，所以有关病因学方面的检测及肝功能试验应作，有人推荐ADA(腺苷脱氨酶)、GST(谷胱苷肽S转移酶)等指标，认为较敏感，方法简便。
2.血清指标检测 肝纤维化生化指标国内外综合起来已有20种以上，上述所列之检查是比较常用的。有人推荐P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-ɑ，认为敏感性较高，但仍不是特异的。
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由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生，因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应，抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展。
一般认为，抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者有效，如已达4期，则难以产生疗效，因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用，因此必须予以早期治疗。如早期进行有效的治疗，可使肝纤维化完全逆转。
肝纤维化治疗需持续多长时间尚不明确。由于肝纤维化是一个慢性过程，治疗或许需持续几年的时间，这一过程可以是间断性的。目前研究表明肝纤维化经治疗5年内可以产生明显的肝纤维化逆转。
理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点：针对肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)，并有高度的特异性；对肝实质细胞及其他非实质细胞的毒性小；应能有效逆转进展性肝纤维化，而不是仅仅阻止新的胶原的沉积。
1.肝纤维化的治疗策略
(1)治疗原发病、去除病因：这是目前最有效的治疗肝纤维化的方法。有众多文献报道了去除病因后，各种原因肝病所致的肝纤维化得以逆转。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纤维化可以获得显著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纤维化患者，经抗病毒治疗有效时，也可以观察到肝纤维化的显著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者体内铁沉积，去除wilson’s病患者体内的铜沉积，杀灭血吸虫，停用导致肝脏损伤的药物等。
(2)减弱炎症与免疫反应：在用IFN-a治疗HCV的过程中，观察到即使患者对病毒抑制没有反应，也可以有中等强度的抗纤维化效应，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纤维化作用。大量的具有抗炎活性的药物在体内或体外的实验中均证实可以下调HSC的活化。类固醇激素在治疗某些类型的肝病患者中已经应用了几个世纪，尤其是在自身免疫性肝病的治疗上。新的调节炎症反应的药物，包括TNF-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂尚需要大规模的临床试验来证明其有效性。
(3)抑制肝星状细胞的活化：由于HSC在肝纤维化发生中的中心地位，减少静止HSC向活化肝星状细胞的转变是一个颇具吸引力的方向。一个可能的途径是减少氧应激，因氧应激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和铁沉积病。抗氧化剂可以减少HCV感染患者HSC的活化，在实验性铁沉积中可以阻断肝纤维化的发生。抗氧化剂包括维生素E、水飞蓟宾、硫腺苷甲硫氨酸等。水飞蓟宾具有细胞保护和抑制Kupffer细胞活性、减少肝脏损伤的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝脏保护作用和抗氧化特性，可以缓解酒精、胆管阻塞及CCl4所致的肝硬化。
其他抑制HSC活化的药物有：IFN-r在HSC培养及肝纤维化动物模型中均可以下调HSC的激活；瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表达，它可影响脂质代谢及创伤愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的动物较少发生肝脏损伤和纤维化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能产生新的治疗肝纤维化的策略。
(4)中和细胞反应：活化的HSC特征包括脂质丢失、获得收缩性、大量增殖及产生胶原等。这些特征主要是由细胞因子引起的，如血小板衍生生长因子(PDGF)和内皮素(ET)。这些因子的拮抗剂、受体或细胞内信号分子都是药物作用的靶点。某些促增殖因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)，PDGF和血管内皮生长因子(VEGF)等都属于酪氨酸蛋白激酶受体家族。
抑制细胞因子介导的基质合成是治疗肝纤维化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纤维化因子，TGF-β1拮抗剂，包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂正在进行广泛的临床前实验。抑制TGF-β1的作用，不仅可以抑制基质合成，还可以加速基质的降解，其疗效已在亚硝胺及胆管阻塞所造成的肝纤维化模型中得到证实。不管是蛋白酶抑制剂还是血管紧张素转化酶抑制药，都具有减少TGF-β1活性的作用。另一个方法是应用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)竞争性与膜表面M6P受体结合，以阻断或减少TGF-β1与M6P受体的结合。因为TGF-β1可以结合并活化HSC膜表面的M6P受体，从而发挥促HSC作用。但由于TGF在抗肿瘤、调节免疫及抑制炎症反应等方面的作用，长期应用TGF拮抗药时其安全性受到密切关注。
在动物模型中，利用肝脏生长因子(hepatic growth factor，HGF)作为肝脏保护药物治疗肝纤维化得到了令人鼓舞的结果。HGF可以促进肝细胞有丝分裂，调节肝星状细胞的增殖、胶原合成及TGF表达。直接应用HGF或其基因治疗在不同的动物模型中均可以阻止肝纤维化的进展，但其作用机制和细胞位点尚不清楚。
其他方法包括通过抑制胶原合成酶类如脯氨酸羟化酶，或者抑制胶原mRNA的翻译等直接抑制胶原的合成。
(5)诱导肝星状细胞凋亡：通过诱导肝星状细胞凋亡来促进肝纤维化的恢复是治疗的另一个重要策略。在实验性肝纤维化模型中，肝星状细胞的凋亡可使肝纤维化逆转。相反，对凋亡的抵抗可以延长活化的肝星状细胞的生存，对肝纤维化的进展起重要作用。胶黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星状细胞的凋亡，从而减轻肝纤维化。已经证实组织金属蛋白酶抑制药(TIMP-1)与凋亡的抵抗之间存在明显的相关性。因此抑制TIMP的活性具有双重作用，既可以促进基质的降解，又可以诱导肝星状细胞的凋亡。
(6)增加基质的降解：治疗肝纤维化不仅要减少细胞外基质的沉积，还要使已沉积的基质降解，这有助于肝功能的恢复。TGF-β1拮抗药通过抑制TIMP的活性，增加间质胶原酶的活性而促进基质的降解。[收起] 由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生，因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应，抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展。
一般认为，抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者有效，如已达4期，则难以产生疗效，因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用，因此必须予以早期治疗。如早期进行有效的治疗，可使肝纤维化完全逆转。
肝纤维化治疗需持续多长时间尚不明确。由于肝纤维化是一个慢性过程，治疗或许需持续几年的时间，这一过程可以是间断性的。目前研究表明肝纤维化经治疗5年内可以产生明显的肝纤维化逆转。
理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点：针对肝星状细胞(he...[详细]

早期肝纤维化是可逆的，而肝硬化则基本为不可逆，因此，早期肝纤维化的防治研究具有特别重要的意义。目前的研究证实，在肝纤维化形成过程中HSC的激活和增生在肝纤维化的发生过程中起主要作用。其中HSC表型的激活是肝纤维化形成过程的关键，激活的HSC是肝纤维化时ECM成分的主要来源，同时在调节ECM的降解中起关键作用。来源于肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞及血小板的TGF-β、PDGF、HGF、PAF等致纤维化介质，通过诱导HSC的激活和增殖，在肝纤维化形成中起促进作用，其中TGF-β、PDGF的作用特别受关注。以HSC为靶向的肝纤维化防治研究虽然已取得了很多进展，但目前大多数药物的研究仍处于动物实验阶段，如何应用于临床，将基础研究与临床应用相结合，研制出疗效确定、安全性高、副作用小、服用简便的抗肝纤维化药物是我们目前工作的重点。[收起] 早期肝纤维化是可逆的，而肝硬化则基本为不可逆，因此，早期肝纤维化的防治研究具有特别重要的意义。目前的研究证实，在肝纤维化形成过程中HSC的激活和增生在肝纤维化的发生过程中起主要作用。其中HSC表型的激活是肝纤维化形成过程的关键，激活的HSC是肝纤维化时ECM成分的主要来源，同时在调节ECM的降解中起关键作用。来源于肝细胞、库普弗细胞、肝窦内皮细胞及血小板的TGF-β、PDGF、HGF、PAF等致纤维化介质，通过诱导HSC的激活和增殖，在肝纤维化形成中起促进作用，其中TGF-β、PDGF的作用特别受关注。以HSC为靶向的肝纤维化防治研究虽然已取得了很多进展，但目前大多数药物的研究仍处于动物实验阶...[详细]

参见“肝硬化”。