混合性结缔组织病

• 科室： 风湿免疫科 
• 别名： 混合型结缔组织病 混合结缔组织病
• 症状： 暂无
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 所有群体
• 相关疾病： 风湿病 

混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一种综合征，其特点为临床上具有系统性红斑狼疮、多发性肌炎及系统性硬化症等结缔组织病的临床表现，但又不符合其中一种疾病的诊断，且在血清中有高效价抗核糖核蛋白(RNP)抗体的一种自身性免疫性疾病。目前许多学者认为，MCTD只不过是某种风湿性疾病的中间过程或亚型。随访结果发现MCTD可发展成系统性红斑狼疮或硬皮病或其他风湿性疾病。因此，MCTD可以认为是一有特色的未分化的风湿性疾病。

MCTD病因未明。其发病可能与免疫紊乱有关，有关证据为血清中持续存在高滴度抗RNP抗体，显著多克隆高丙球蛋白血症，B淋巴细胞活性过高，抑制性T细胞缺陷，疾病活动期血循环免疫复合物增加，25%病人有低补体血症，发现血管壁、肌纤维膜、肾小球基底膜及皮肤表皮和真皮结合部位有IgG、IgM、IgA和补体沉积。本病与HLA之间的关系正在研究中，有人认为其有特定免疫遗传学背景，与HLA-DR4、-DR5密切相关，认为MCTD为一独立性疾病。

MCTD的发病机制尚不清楚。以下证据表明，其发病机制可能与免疫介导有关：循环免疫复合物在肾小球沉积，血清抗RNP抗体阳性，许多组织广泛的淋巴细胞、浆细胞的浸润，高γ-球蛋白血症及T细胞抑制。
抗RNP抗体的抗原位点是核RNA蛋白复合物，低分子量小核糖核酸蛋白(SnRNPs)参与核RNA合成。MCTD患者血清中除SnRNPs抗体外，还有高分子量与核基质连接的其他抗体。已经证实IgG抗RNP抗体通过Fc受体与细胞内部连接，但通过何种途径激活免疫反应仍不清楚。
SLE患者的血清抗体与MCTD不同，两者异常T淋巴细胞亚群也各不相同。MCTD免疫复合物数量增加可能与网状内皮系统免疫复合物清除受损有关。
遗传因素可能与MCTD有关，但是MCTD和SLE有不同的家族发病体系。[收起] MCTD的发病机制尚不清楚。以下证据表明，其发病机制可能与免疫介导有关：循环免疫复合物在肾小球沉积，血清抗RNP抗体阳性，许多组织广泛的淋巴细胞、浆细胞的浸润，高γ-球蛋白血症及T细胞抑制。
抗RNP抗体的抗原位点是核RNA蛋白复合物，低分子量小核糖核酸蛋白(SnRNPs)参与核RNA合成。MCTD患者血清中除SnRNPs抗体外，还有高分子量与核基质连接的其他抗体。已经证实IgG抗RNP抗体通过Fc受体与细胞内部连接，但通过何种途径激活免疫反应仍不清楚。
SLE患者的血清抗体与MCTD不同，两者异常T淋巴细胞亚群也各不相同。MCTD免疫复合物数量增加可能与网状内皮系统免疫复合...[详细]

MCTD最常见的临床表现是多关节炎、雷诺现象、肺部受累、手肿胀、指(趾)皮肤硬化、肌炎以及食管功能障碍，脱发、皮疹、淋巴结病、肝脾肿大、浆膜炎、心、肾及中枢神经系统损害是较少见的表现(表1)。

关节炎的主要表现为关节肿痛，严重者有关节溃烂、畸形，但皮下结节少见。皮肤硬化多见于指(趾)末端和面部，很少广泛累及。脏器受累主要有肺、心血管、肾脏以及神经系统。肺部受累可表现为弥漫性间质浸润和肺弥散功能障碍，可有肺动脉高压。心脏损害最常见的表现是心包炎，见于1/3病人，其次为二尖瓣脱垂、心室扩大、心律失常等。神经精神症状也不少见。半数病人有血液系统受损，最常见的症状是出血，血小板和白细胞减少偶见，脾脏肿大见于20%病人。MCTD的肾脏病变少见。一旦出现肾脏受累，常可表现为无症状蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全，个别患者可完全无症状。出现下列情况提示MCTD合并肾损害：
1.抗RNP抗体升高。
2.血清补体下降和(或)抗双链DNA(抗ds-DNA)抗体滴度升高。
3.抗核抗体(ANA)阳性 除去肾血管性高血压外，MCTD肾损害极少导致死亡，而心肺疾病是死亡的首要原因。[收起] MCTD最常见的临床表现是多关节炎、雷诺现象、肺部受累、手肿胀、指(趾)皮肤硬化、肌炎以及食管功能障碍，脱发、皮疹、淋巴结病、肝脾肿大、浆膜炎、心、肾及中枢神经系统损害是较少见的表现(表1)。

关节炎的主要表现为关节肿痛，严重者有关节溃烂、畸形，但皮下结节少见。皮肤硬化多见于指(趾)末端和面部，很少广泛累及。脏器受累主要有肺、心血管、肾脏以及神经系统。肺部受累可表现为弥漫性间质浸润和肺弥散功能障碍，可有肺动脉高压。心脏损害最常见的表现是心包炎，见于1/3病人，其次为二尖瓣脱垂、心室扩大、心律失常等。神经精神症状也不少见。半数病人有血液系统受损，最常见的症状是出血，血小板和白细胞减...[详细]

可发生指、趾端缺血性溃疡或坏死；少数并发胸膜炎，非间质纤维化，肺动脉高压；可并发心包炎、心肌炎、心律失常、心瓣膜病变、心功能不全等；可并发肾功能衰竭，多发性神经炎，无菌性脑膜炎，癫痫等。尚有淋巴结肿大，少数肝脾肿大。

MCTD的实验室特点(表2)。

1.一般检查 部分患者有贫血、白细胞减少及血小板减少，血沉增快，Coombs直接试验阳性。约3/4患者有高γ-球蛋白血症。活动期患者可有CPK、醛缩酶、乳酸脱氢酶及转氨酶显著升高。肾脏受累时可见蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全的改变。
2.血清免疫学异常 MCTD以血清中高浓度抗RNP抗体(＞1∶1000)为特点。抗RNP抗体在MCTD中检出率高、滴度高，是MCTD特征性抗体。近年来抗RNP抗体亦发现于SLE及其他结缔组织病中，但检出率及滴度均较低。几乎所有MCTD均有血清ANA阳性，血清ANA阳性诊断MCTD不具有特异性。
少数患者可有抗sm抗体和抗ss抗体阳性，类风湿因子(RF)阳性。血清补体水平可正常、升高或降低，低补体血症与肾损害程度无相关性。[收起] MCTD的实验室特点(表2)。

1.一般检查 部分患者有贫血、白细胞减少及血小板减少，血沉增快，Coombs直接试验阳性。约3/4患者有高γ-球蛋白血症。活动期患者可有CPK、醛缩酶、乳酸脱氢酶及转氨酶显著升高。肾脏受累时可见蛋白尿、血尿、肾病综合征或不同程度肾功能不全的改变。
2.血清免疫学异常 MCTD以血清中高浓度抗RNP抗体(＞1∶1000)为特点。抗RNP抗体在MCTD中检出率高、滴度高，是MCTD特征性抗体。近年来抗RNP抗体亦发现于SLE及其他结缔组织病中，但检出率及滴度均较低。几乎所有MCTD均有血清ANA阳性，血清ANA阳性诊断MCTD不具有特异性...[详细]

1.病理 MCTD主要组织病理改变是广泛的增殖性血管病变，包括动脉和小动脉内膜的增殖和中层肥厚，导致大中血管如主动脉、肺动脉、肾动脉、冠状动脉和许多脏器小血管的狭窄，但无明显炎症细胞浸润。5%～25%有肾脏受累，儿童较成年人多见。受累肾脏的病理变化也具有混合病变的特点，肾小球、肾血管及肾间质均可出现病变。肾小球病变表现为细胞增生，局灶性基底膜增厚，系膜增生，可有系膜增生型、局灶增生型、膜型、膜增殖型肾小球肾炎的表现；有小动脉显著内膜增生及闭塞，有血管炎病变；肾间质常见淋巴细胞、单核细胞和浆细胞大片浸润。
2.肾活检光镜特点 MCTD肾损害多为轻微病变肾小球肾炎，也可以是严重增生性病变，可自然好转或转为肾功能衰竭。根据其病理特点，分为免疫复合物介导肾小球肾炎和血管硬化性或硬皮病样肾损害。MCTD肾活检标本光镜特点见表3，4，成人和儿童均以系膜性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎最多见。


(1)免疫复合物介导肾小球肾炎：免疫复合物介导肾小球肾炎类似狼疮性肾炎，最常见的是系膜增生性肾小球肾炎。其次是膜性肾小球肾炎，常伴有肾小球系膜细胞增多、膜性缺损，间质免疫复合物沉积。弥漫增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、间质性肾小球肾炎伴肾小球基底膜免疫复合物沉积，也有报道。新月体形成较少见，但也可见于膜增生性肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。部分患者肾活检标本中可见到微管病毒样颗粒，但缺乏特异性。
(2)硬皮病样肾损：硬皮病样肾损害较免疫复合物介导肾小球肾炎少见，与硬皮病的血管增生、硬化类似。免疫复合物介导肾小球肾炎也可伴有血管的增生、硬化。肾小血管和肾动脉内层、中层增厚多见于疾病晚期，常导致高血压，治疗较困难。
3.免疫荧光显微镜特点 约1/3患者皮肤活检在表皮与真皮交界处可见IgG、IgM及或C3沉积。肾小球系膜增生性肾炎可见IgG、补体在肾小球系膜沉积，同样的，膜性肾小球肾炎可见IgG、补体沿毛细血管壁沉积。免疫复合物易于沉积在肾小球，肾活检标本中最常见的免疫反应物是IgG和IgM(31%)。约1/4病人有IgG、IgA和IgM沉积，与狼疮性肾炎类似。23%病人与狼疮性肾炎相反，只有IgG沉积，狼疮性肾炎的免疫荧光表现多为“满堂亮”(表5)，C3是伴随免疫球蛋白的常见补体成分。MCTD部分肾活检标本在小管区可见核直接免疫荧光。

4.超微结构 MCTD肾损害患者电子致密物最常沉积在上皮下(44%)，其中约3/4活检标本同时伴有肾小球系膜区电子致密物沉积，仅1/4标本仅见上皮下沉积，即“单纯”膜性肾小球肾炎。肾小球系膜未受累及在MCTD中较少见，不到1/5的患者可见电子致密物的内皮下沉积，上皮下沉积总是伴随内皮下沉积出现。45例活检标本中3例(7%)在内皮下和肾小球系膜区有电子致密物沉积，提示MCTD的肾脏损害较狼疮肾炎轻。
虽然MCTD的肾损害类似狼疮性肾炎，但其病理分型多为轻微系膜增生性或膜性。而在狼疮肾炎，局灶性或弥漫性增生占60%，肾小球系膜增生占25%，膜性肾小球肾炎占10%。[收起] 1.病理 MCTD主要组织病理改变是广泛的增殖性血管病变，包括动脉和小动脉内膜的增殖和中层肥厚，导致大中血管如主动脉、肺动脉、肾动脉、冠状动脉和许多脏器小血管的狭窄，但无明显炎症细胞浸润。5%～25%有肾脏受累，儿童较成年人多见。受累肾脏的病理变化也具有混合病变的特点，肾小球、肾血管及肾间质均可出现病变。肾小球病变表现为细胞增生，局灶性基底膜增厚，系膜增生，可有系膜增生型、局灶增生型、膜型、膜增殖型肾小球肾炎的表现；有小动脉显著内膜增生及闭塞，有血管炎病变；肾间质常见淋巴细胞、单核细胞和浆细胞大片浸润。
2.肾活检光镜特点 MCTD肾损害多为轻微病变肾小球肾炎，也可以是严重增生性...[详细]

对MCTD目前国内外尚无统一的诊断标准。一般认为，患者兼有SLE、DM、PM、PSS等混合症状，每种疾病有一个以上主要表现，并同时存在两种以上疾病，又难以确定属任何一种疾病，即不能满足一种风湿性疾病的诊断标准，且有高滴度抗n-RNP抗体或斑点型荧光抗核抗体者，即可作出MCTD诊断。确定MCTD后，出现尿检异常、肾损害症状，病理检查肾组织有相应病变，即可确诊为MCTD的肾损害。

本病治疗视其严重程度而定，临床主要采用糖皮质激素治疗。
1.轻型MCTD 可先用秋水仙碱、非甾体抗炎药或抗疟药治疗，非甾体抗炎药或15～30mg/d小剂量皮质激素治疗即可控制病情。激素对以SLE为主要表现的效果好，而对以原发性舍格伦综合征(PSS)为主要表现的效果差。
2.重型MCTD 当MCTD伴有严重系统及器官损害表现与肾脏病变，如出现肾病综合征时，宜用中到大量的糖皮质激素治疗，一般用泼尼松剂量为1mg/(kg·d)，口服，治疗数天至数周后症状可显著改善。此后，改为小剂量维持，每天或隔天用药1次。注意缓慢撤药，以防引起病情反复，总疗程可视其严重程度决定，一般需数年完成。当有严重的内脏病变，或以PSS为主要表现，对糖皮质激素反应较差时，可加用环磷酰胺等免疫抑制剂。膜性肾小球肾炎对皮质激素治疗无效，也可用细胞毒类药物治疗。对严重危及生命的病变如心包炎、中枢神经系统病变、肾病综合征和肾衰，必须用糖皮质激素维持治疗。一般说来，MCTD肾损害对糖皮质激素治疗敏感，而硬皮病疗效差。雷诺现象严重者可加用钙离子拮抗药，或血管扩张药妥拉唑啉、丹参制剂等，可有一定效果。高血压危象时应积极尽早控制血压，使肾功能得以改善，目前首选药物为血管紧张素转换酶抑制剂。[收起] 本病治疗视其严重程度而定，临床主要采用糖皮质激素治疗。
1.轻型MCTD 可先用秋水仙碱、非甾体抗炎药或抗疟药治疗，非甾体抗炎药或15～30mg/d小剂量皮质激素治疗即可控制病情。激素对以SLE为主要表现的效果好，而对以原发性舍格伦综合征(PSS)为主要表现的效果差。
2.重型MCTD 当MCTD伴有严重系统及器官损害表现与肾脏病变，如出现肾病综合征时，宜用中到大量的糖皮质激素治疗，一般用泼尼松剂量为1mg/(kg·d)，口服，治疗数天至数周后症状可显著改善。此后，改为小剂量维持，每天或隔天用药1次。注意缓慢撤药，以防引起病情反复，总疗程可视其严重程度决定，一般需数年完...[详细]

MCTD为慢性风湿性疾病，病程较长，但经适当治疗可获临床缓解。极少数严重病例可死于肾功能不全。成人死亡率为4%～7%，死亡原因为肺动脉高压、肾功能不全、心肌炎、心肌梗死、心力衰竭、脑栓塞和泛发性血管炎、结肠穿孔。本病肾损害预后比狼疮性肾炎好，死因主要为并发症及激素治疗的不良反应等。

MCTD肾损害的预防,主要依赖于早期诊断和合理有效治疗。本病死因主要是感染等并发症及激素治疗的不良反应，极少数严重病例可死于肾功能衰竭和中枢神经系统病变，故对本病的早期诊断和合理有效治疗可预防并发症的发生和延长存活期。