朊毒体病

• 科室： 神经内科 
• 别名： 朊蛋白病 蛋白粒子病 朊病毒病
• 症状： 记忆力障碍
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 暂无
• 相关疾病： 暂无

朊毒体病(prion diseases)是一组由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病。亦称朊病毒病或蛋白粒子病。
人朊毒体主要包括Creutzfeldt-Jakob病( CJD)，Gerstmann-Straussler病(GSS)，kuru病及致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。这组疾病的共同特点是：
1.除新变异型CJD外，多为中年以上发病。
2.既有神经症状、如抽风、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。
3.进展迅速。CJD 85%在1年内发展为去皮质强直，GSS在2～3年内生活不能自理。
4.预后不良，CJD多于1年内死亡，GSS多于发病5年后死亡，FFI平均13.3个月死亡。
5.病理改变主要是神经细胞凋亡，星形胶质细胞增生和以灰质为主的海绵状变性，严重者可累及白质。但无任何炎症反应。
6.实验动物可以传递。CJD冷藏的脑组织制成匀浆，接种于实验鼠脑内，1～2年后动物可以发病。但具有PrP基因突变者难以传递成功。GSS约50%可以传递，FFI已被传递成功。
目前，相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。朊蛋白感染疾病与艾滋病已经被看成是本世纪的全球性两大顽疾。研究人员曾两次获得医学最高奖，就足以说明研究本病的必要性和重要性。
朊毒体研究的历史回顾：
朊毒体分动物及人类两种。二者研究进度不一。但是，其研究结果，几乎总是相互促进，共同提高。本组病患首先发现于欧洲，迅速延及世界各国。目前已成为全世界性的海绵状脑病。
动物朊蛋白感染疾病的发现先于人类。早在1732年，英国就发现了羊疫(亦称羊瘙痒病或痒病)。19世纪初叶，西欧一些国家也相继发现本病。直至1960年，才有人将羊瘙痒病的脑组织制成匀浆，接种在实验鼠脑内，并获得成功。为了增加奶牛的产奶量，英国曾应用患有羊疫的羊内脏作为动物蛋白饲料，而于1986年11月发现第1例牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)，俗称疯牛病(mad cow disease，MCD)。当时，对其后果和严重性认识不足。至1995年12月BSE已超过15.5万头。加拿大、法国、意大利、爱尔兰、阿曼、葡萄牙、德国、丹麦、马尔维纳斯群岛（福克兰群岛）等国家和地区也陆续发现了BSE。
新几内亚东部山区，曾居住Fore少数民族。人口仅3万～4万，由于参加同类相食的宗教仪式。一年内竟有200人以上死于震颤和失调性步行。称此为Kuru。
美国NIH Gajdusek鉴于Kuru脑改变与羊瘙痒病相似处甚多，而将Kuru脑研磨后接种于猩猩脑内，13个月后动物发病。他认为该病病原体为一种特殊的慢病毒，称为非寻常性慢病毒。经过近20年坚持不懈的系统研究，发现CJD的病因是一种具有感染性质的蛋白质引起，称此为朊蛋白(prion protein，PrPSC或PrPCJD)。正常健康人中枢神经系统内也有少量PrP，称此为PrPc。PrP为一种由单基因编码的膜结合性糖蛋白组成，而PrPSC系由正常PrPc转化而来。PrPc含量不高，却有重要功能。它能调节神经细胞内游离钙的浓度，并在神经元和胶质细胞的信息通讯中发挥作用。而PrPc与PrPSC不论是分子量、空间构象等方面均有不同。由于Prusiner研究成果突出，并为广大学者接受和证实，荣获1994年Lasker奖和1997年Nobel医学奖。1996年底美国。Nature〃评出最有影响的十大科研成果中，第4条“成功地发现PrPSC是疯牛病和人CJD的病因”而永久地载入光辉史册。
我国朊毒体的研究进展：
我国对CJD的研究，始于20世纪80年代。初期仅为个案或数例经病理证实的病例报告，逐步过渡到有组织、有计划的前瞻性研究，特别是中国预防科学院病毒学研究所洪涛院士的积极倡导，中华神经精神科学会主任委员王新德教授积极组织下，于1987年在北京举办了有全国参加的神经系统慢病毒感染的专题讲习班。1988，1989年分别在郑州和丹东举办了全国性“慢病毒和早老性痴呆”的专题学术会议，并成立了慢病毒感染的协作组。1991年中华神经精神科杂志和1992年中国神经精神疾病杂志编辑部，分别在吉林和广州举办了神经科新进展全国学习班，郭玉璞、林世和曾作过有关朊病毒病研究进展的专题报告。目前已成为国家科委，中国卫生部，省计委的资助课题，正在由单纯的症例报告发展为以神经病理、神经免疫组化、神经影像学、实验动物传递以及以PrP基因检测为中心的分子生物学等全方位的研究。随着国外对CJD，GSS，FFI等研究的飞速发展，预计我国对该领域的研究将有较快的进步。
1980年中山医科大学丘距世等在国内最早报告2例具有家族史，并经病理证实的CJD，1981年湖南医科大学谢光洁报告1例经脑活检证实的CJD；1986年上海第二军医大学涂来慧、周广智报告1例经剖检证实的CJD；同年南京神经精神病防治院邓荣昆等报告一病程仅2.5个月的CJD；1987年北京医科大学赵延丰等报告1例脑电图有典型的周期性同步放电，病程为4个月的CJD，1987年协和医学院冯应琨报告了CJD的脑电图改变。1988年大连医学院赵炎等报告1例剖检证实的33岁CJD；1989年北京协和医学院郭玉璞等报告10例CJD的临床病理研究，其中4例为中国人，2例剖检，2例活检；其病理观察较为详细，讨论中着重指出CJD的海绵状改变广泛分布在大脑灰质，以额叶、颞叶、顶叶、枕叶灰质的中、小锥体细胞区为最明显，而中央区的大锥体细胞则较轻，纹状体、丘脑和小脑分子层也相当明显；病程短者海绵状改变突出，神经细胞病变和星形胶质细胞增生并不明显，病程长者则相反。1992年兰州医学院王为民等报告5例经脑活检证实的CJD，讨论中指出其脑电图改变于发病后10周内均无周期性同步放电，而10周以后在5次脑电描记中竟有3次出现CJD典型的脑电改变。
1993年白求恩医大林世和等在国内首次报告1个家系2代5例GSS，经过4年的随访观察，最后对惟一存活例通过小脑C[收起] 朊毒体病(prion diseases)是一组由变异朊蛋白引起可传递的神经系统变性疾病。亦称朊病毒病或蛋白粒子病。
人朊毒体主要包括Creutzfeldt-Jakob病( CJD)，Gerstmann-Straussler病(GSS)，kuru病及致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)。这组疾病的共同特点是：
1.除新变异型CJD外，多为中年以上发病。
2.既有神经症状、如抽风、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。
3.进展迅速。CJD 85%在1年内发展为去皮质强直，GSS在2～3年内生活不能自理...[详细]

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为：①具有高度抗各种消毒灭活能力；②有抗高热80～l00℃灭菌能力；③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力；④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
其生物学特性为：①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年；②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见；③无复发缓解病程，持续进展直至死亡；④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。
现在已知此慢病毒致病因子：①在高热132℃ 60min可灭活；②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。[收起] 非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为：①具有高度抗各种消毒灭活能力；②有抗高热80～l00℃灭菌能力；③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力；④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
其生物学特性为：①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年；②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见；③无复发缓解病程，持续进展直至死亡；④不产生...[详细]

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。
PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中。不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同；一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。
这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡。不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要、关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)。180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。
免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对30例CJD，11例GSS及51例非朊蛋白感染疾病所致的痴呆的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)。这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。[收起] 1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为2...[详细]

1.Gerstmann-Straussler病(GSS)的临床特点
Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)综合征是朊蛋白引起的家族性神经变性疾病，为常染色体显性遗传。病变为小脑、大脑和基底核海绵状变性，显著的淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。
发病年龄19～66岁，平均40岁，发病及进展缓慢。病初主要表现小脑性共济失调，最终合并痴呆、缓慢进展的痉挛性截瘫，脑干受累出现橄榄脑桥小脑变性症状。病程持续2～10年。EEG为弥散性慢波，无周期性改变。无特效治疗。
2.致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI) 的临床特点
致死性家族性失眠症(fatal familial insomnia，FFI)是罕见的常染色体显性遗传病，至1998年为止仅发现9个家系23例FFI病人。本病由Lugaresi(1986)首先报告。病变特点是丘脑变性。
发病年龄18～61岁，病程7～36个月。睡眠障碍是本病突出的早期症状，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1h，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肌阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD临床表现，EEG可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FFI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。本病无特效治疗。[收起] 1.Gerstmann-Straussler病(GSS)的临床特点
Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)综合征是朊蛋白引起的家族性神经变性疾病，为常染色体显性遗传。病变为小脑、大脑和基底核海绵状变性，显著的淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。
发病年龄19～66岁，平均40岁，发病及进展缓慢。病初主要表现小脑性共济失调，最终合并痴呆、缓慢进展的痉挛性截瘫，脑干受累出现橄榄脑桥小脑变性症状。病程持续2～10年。EEG为弥散性慢波，无周期性改变。无特效治疗。
2.致死性家族性失眠症(fatal familial insom...[详细]

朊蛋白感染疾病的病变损害，常累及皮质、底节、丘脑、小脑、脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，导致精神、意识、智能障碍，故可以出现各系统功能失调及障碍，如延髓麻痹可致进食困难、呛咳、肺部感染；脑干病变也可影响心血管功能；长期瘫痪卧床引致褥疮等。

1.血尿便常规、生化、肝肾功能常无异常所见。
2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白，对CJD具有极高的诊断价值。
3.血清S100蛋白的诊断价值 血清S100蛋白浓度测定，对CJD诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。

1.脑电图检查 脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。
2.头颅影像学检查 通常在早期头颅CT、MRI无异常所见。病情进展快至中晚期可见皮质萎缩，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。
3.正电子脑扫描(PET) 可测定大脑各叶代谢率变化。
4.脑活检对临床确诊具有重要意义。

依据朊毒体的共同特点做出诊断：
1.多为中年以上发病。
2.既有神经症状，如抽风、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。
3.进展迅速 85% CJD在1年内发展为去皮质强直，GSS在2～3年内生活不能自理。
4.预后不良 CJD多于1年内死亡，GSS多于发病5年后死亡，FFI平均13.3个月死亡。
5.病理改变主要是神经细胞凋亡，星形胶质细胞增生和以灰质为主的海绵状变性，严重者可累及白质。但无任何炎症反应。
6.实验动物可以传递。

目前，朊蛋白感染疾病仍属于无法治愈的致死性疾病，临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明，不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法，能找到控制PrPC转变为PrPSC或PrPCJD的途径，因为人们已经发现缺乏PrPC基因的鼠并不发生CJD，因此，应用反义寡核甘酸或基因治疗，可能达到预期目的。另一有利方面，此组疾病的防治已引起WHO及其相关机构的高度重视。

朊蛋白感染疾病潜伏期长、短病程，即发病后进展快，持续性进展，多在数月至1年内死亡，无特效疗法。预后极差。

预防重点应是严格处理朊蛋白感染疾病病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。
手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸钠溶液浸泡60min，共3次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或戴手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。