尖锐湿疣

• 科室： 皮肤科 
• 别名： 生殖器疣 尖锐性湿疣 ganital warts
• 症状： 阴道分泌物
• 发病部位： 暂无
• 多发人群： 性活跃人群
• 相关疾病： 性传播疫病 

尖锐湿疣又称生殖器疣或性病疣，是一种由人类乳头瘤病毒引起的性传播疾病。潜伏期在3个月左右，短者3周，长者8个月以上，平均为3个月，主要是性活跃人群,以20～30岁为发病高锋。与尖锐湿疣患者性接触后是否发病，很大程度上取决于接种的病毒数量和机体特异性免疫力。临床上表现为尖刺状，表面潮湿，故而得名。

人类乳头瘤病毒(HPV)属于乳头瘤空泡病毒A属，为一组小DNA病毒，直径为55nm，无脂蛋白包膜，由72个病毒壳粒构成的对称20面体，其基因组为一环状的双链DNA，含7.9kb，分子量为5000000。在HPV的基因结构和功能研究方面，其开放阅读框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相应的基因编码蛋白受到高度重视。HPV有多种型别和亚型，人们最初是通过低于50%已知HPV类型DNA交叉杂交率来确定一种新的HPV型别，通过高于50%交叉杂交率而内切酶不同来确定新的亚型。目前采用的分型标准为：待定HPV基因组ORF的E6、E7和L1序列较已知型别同源性低于90%即为新类型，有2%～10%的差异为新亚型，差异小于2%者为同型变异。基于PCR技术现已将HPV分为超过100种类型，其中约75种已完成分子克隆和基因测序。
至少有35个型的HPV可以感染泌尿生殖道上皮，临床表现有其型特异性，产生从核酸技术可检测的亚临床感染、组织细胞学技术可检测的亚临床感染、尖锐湿疣、非典型增生、原位癌、鲍温丘疹病、鳞状细胞癌等广泛的病谱。和尖锐湿疣高度相关的是HPV6、HPV11，其他还有HPV16，HPVl8，HPV30，HPV31，HPV33、HPV42、HPV43，HPV54、HPV55等。大量的研究资料亦证明，HPVl6、HPVl8、HPV31、 HPV33 、HPV35、 HPV39、HPV45，HPV51、HPV52、HPV54、HPV56、HPV66、HPV68等与生殖器表皮肿瘤发生有关。[收起] 人类乳头瘤病毒(HPV)属于乳头瘤空泡病毒A属，为一组小DNA病毒，直径为55nm，无脂蛋白包膜，由72个病毒壳粒构成的对称20面体，其基因组为一环状的双链DNA，含7.9kb，分子量为5000000。在HPV的基因结构和功能研究方面，其开放阅读框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相应的基因编码蛋白受到高度重视。HPV有多种型别和亚型，人们最初是通过低于50%已知HPV类型DNA交叉杂交率来确定一种新的HPV型别，通过高于50%交叉杂交率而内切酶不同来确定新的亚型。目前采用的分型标准为：待定HPV基因组ORF的E6、E7和L1序列较已知型别同源性低于90...[详细]

尖锐湿疣HPV易感染黏膜和皮肤的鳞状上皮细胞，性接触部位的细小伤口促进感染发生。基底细胞层a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附着的受体，L1蛋白在病毒结合、进入细胞时起协调作用。基底细胞中的HPV抗原性弱，易逃避机体免疫系统的识别和清除，其基因早期表达E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白，并具有腺嘌呤和鸟嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性；E2蛋白既是转录的激活剂又是限制剂，通过固定在12-核苷复苏物(ACCN6GGT)启动转录调节。随着向棘细胞分化生长过程，携有高复制(＞50)HPV之DNA的完整病毒颗粒出现在中上层细胞中，E6、E7编码蛋白发挥了重要的转化细胞功能，特别是在高危型HPV(HPVl6、HPVl8)感染中。概括而言，ORF早期区E1-E8主要负责病毒的复制且有转化特性，晚期区L1和L2则和增殖及复制有关。病毒颗粒在角质形成细胞终末分化阶段装配，子代病毒随死亡角层细胞脱落而释放。
体液免疫研究方面，HPV抗原曾采用过提取的病毒颗粒、细菌表达的融合蛋白、合成多肽等，多数结果显示宿主抗体主要针对壳粒蛋白L2。以最新的基因重组壳粒蛋白L1或L1 L2抗原(VLPs)研究表明，HPV抗体有型特异性，阳性结果和疾病史强相关，抗体产生的速度很慢，滴度较低。一组新近感染HPV16的妇女，血清抗体阳转平均时间近一年，平均滴度1∶100。血清抗体维持时间尚不明确，有报告尖锐湿疣型抗体可持续数十年。HPV的细胞免疫反应一直被认为在抑制病毒再活化和疣体消退中起重要作用，T细胞应答强度和疣体的发生、持续时间及消退相关。近年研究发现，针对E6和E7的淋巴组织增生反应与皮损消退和HPV感染的清除有关；在宫颈癌妇女的外周血、引流淋巴结和癌组织中检测到对应E4蛋白的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。
大量HPV疫苗接种动物实验已证明，预防性接种病毒或基因重组壳粒蛋白L1、L2、E7、E6或E5可整体或部分保护宿主免受病毒攻击，至少能加快排斥反应产生。目前，已见人体HPV疫苗I期和Ⅱ期临床实验报告，人们希望从基因重组E7、E6等蛋白中确定有效的治疗性疫苗，拓展HPV相关疾病的治疗。
干扰素具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性，已成为治疗HPV感染，尤其是泛发和难治性尖锐湿疣的辅助用药，有效率报告在40%～60%。影响疗效的因素有：种类、剂量和疗程、给药途径、患者细胞免疫活性(与皮损表现有关)、HPV型别。剂量相关的副作用限制了较大剂量系统给药治疗，现多采用损害内分区注射疗法，尚无标准化方案。鉴于价格和给药不便因素，治疗对象常为其他方法失败的患者。有作者认为损害内注射疗法早期治疗效果好，报告治疗初发性尖锐湿疣(HPV6或HPV1l)有效率大于70%。[收起] 尖锐湿疣HPV易感染黏膜和皮肤的鳞状上皮细胞，性接触部位的细小伤口促进感染发生。基底细胞层a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附着的受体，L1蛋白在病毒结合、进入细胞时起协调作用。基底细胞中的HPV抗原性弱，易逃避机体免疫系统的识别和清除，其基因早期表达E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白，并具有腺嘌呤和鸟嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性；E2蛋白既是转录的激活剂又是限制剂，通过固定在12-核苷复苏物(ACCN6GGT)启动转录调节。随着向棘细胞分化生长过程，携有高复制(＞50)HPV之DNA的完整病毒颗粒出现在中上层细胞中，E6、E7编码蛋白发挥了重要的转化细胞功能，特别是在...[详细]

潜伏期在3个月左右，短者3周，长者8个月以上，平均为3个月，主要是性活跃人群，以20～25岁为发病的高峰。与尖锐湿疣患者性接触后是否发病，很大程度上取决于接种的病毒数量和机体特异性免疫力。有作者还观察到随尖锐湿疣疣龄增加其传染性下降的现象。
男性患者的主诉可有瘙痒、外伤摩擦后出血、以及大的疣体继发感染后有恶臭。尿道内尖锐湿疣通常无症状，但脆性损害可引起血尿，很大的疣体则会引起尿路梗阻。临床常见的损害有丘疹、角化性斑块、乳头样或菜花样赘生物，散在或融合，同一患者常有多种表现(图1～4)。颜色从粉红到灰白色，取决于单个乳头毛细血管的充盈状态。大小不等，质地多数较软。好发部位是冠状沟、包皮、龟头、系带、尿道口、阴茎体、肛周和阴囊。乳头样或菜花样疣主要发生于潮湿部位，如包皮腔、尿道口和肛周。圆形丘疹疣主要位于干燥部位，如阴茎干及有毛的会阴部，颜色可呈肤色或有色素沉着。扁平角化斑块疣无蒂，表面粗糙，略高于皮面，有程度不一的色素沉着。有学者提出明显的棕色或灰色色素沉着提示角化不良，应做活检。已有13例膀胱尖锐湿疣的报道，多数伴发尿道损害，部分患者和使用过免疫抑制剂有关。
女性损害常累及从宫颈到肛门所有鳞状上皮覆盖区域的多个部位，呈多中心病变，严重者可累及宫腔。宫颈湿疣多发生在宫颈移行区内，单发或多发，可融合，有点类似于乳头状上皮增生，但可在半透明的上皮下见到规则的管袢。依靠带放大镜的阴道镜则可以发现约1/3患外阴湿疣的女性有阴道湿疣。阴道湿疣常多发，多见于阴道的上1/3和下1/3部，损害表现为高起，稠密的白色突起，有时呈一凸起无血管分布的角化斑块。阴道湿疣的特点之一是可自发性消退，特别是在宫颈和外阴的病变治疗之后。外阴湿疣最常见，一般为柔软，粉红或灰白色，有血管的无蒂赘生物，表面具有多发的指状突起，初发于潮湿和性交摩擦部位，如阴道口、阴唇、尿道口、处女膜，也可扩散到外阴其他部位或肛周。非黏膜区的湿疣则表现更为角化，类似于寻常疣。女性尖锐湿疣大多数无症状，有时可有瘙痒、疼痛、性交后出血和阴道分泌物。
婴儿和青春期的男女儿童可发生肛周湿疣，女性儿童可有外阴湿疣。其传染性很难判断，是否由于HPV的长期潜伏、性虐待或通过日常用具传播不能确定。国外有专家指出，尖锐湿疣是儿童性虐待的标志。
喉部尖锐湿疣大多数病例报告发生在婴儿，主要由HPV6和HPV11引起，病毒传染途径是经胎盘、围生期或生后感染还不清楚；成人喉部尖锐湿疣则和口交有关。巨大尖锐湿疣又称癌样尖锐湿疣，表现为疣体过度增生，类似鳞癌，但组织学示良性病变，与HPV6感染有关。妊娠期尖锐湿疣生长快，脆性增加，应去除；鉴于剖宫产预防新生儿感染价值不明，常规仍应采用阴道分娩，仅在疣体增大到阻塞产道或可能导致大出血时才推荐剖宫产。
亚临床感染：绝大多数生殖道肛门HPV感染是亚临床的，组织细胞学方法也仅能检出不到一半，更多的是核酸水平的亚临床感染。组织细胞水平亚临床感染男性可通过醋酸白试验发现，部位主要在阴茎和阴囊；女性可由阴道镜、醋酸白试验、病理、宫颈涂片等方法检测，以宫颈感染最常见，有醋酸白上皮区、阴道前庭乳头瘤、融合型乳头瘤3种主要表现。


[收起] 潜伏期在3个月左右，短者3周，长者8个月以上，平均为3个月，主要是性活跃人群，以20～25岁为发病的高峰。与尖锐湿疣患者性接触后是否发病，很大程度上取决于接种的病毒数量和机体特异性免疫力。有作者还观察到随尖锐湿疣疣龄增加其传染性下降的现象。
男性患者的主诉可有瘙痒、外伤摩擦后出血、以及大的疣体继发感染后有恶臭。尿道内尖锐湿疣通常无症状，但脆性损害可引起血尿，很大的疣体则会引起尿路梗阻。临床常见的损害有丘疹、角化性斑块、乳头样或菜花样赘生物，散在或融合，同一患者常有多种表现(图1～4)。颜色从粉红到灰白色，取决于单个乳头毛细血管的充盈状态。大小不等，质地多数较软。好发部位是冠状沟、包皮...[详细]

尿道内尖锐湿疣通常无症状，但脆性损害可引起血尿，很大的疣体则会引起尿路梗阻。婴儿和青春期的男女儿童可发生肛周湿疣，女性儿童可有外阴湿疣。喉部尖锐湿疣大多数病例报告发生在婴儿，主要由HPV6和HPV11引起，病毒传染途径是经胎盘、围生期或生后感染还不清楚。亚临床感染绝大多数生殖道肛门HPV感染是亚临床的，组织细胞学方法也仅能检出不到一半，更多的是核酸水平的亚临床感染。

1.细胞学和组织学检查 宫颈的HPV临床和细胞学亚临床感染可经宫颈涂片检测，镜下特征为空泡化细胞和角化不良细胞。男女生殖道肛门尖锐湿疣的诊断通常不需病理活检，但在醋酸白试验和阴道镜鉴别比较困难，或考虑癌变时，则要依靠病理。
2.免疫学检查 利用抗HPV组或型特异性抗体可检测HPV感染或筛查HPV型别，缺点是只有在组织学检查中存在发育完全的空泡细胞增多时才产生阳性反应，阳性结果仅占组织学确诊病例的50%。常用方法有免疫荧光法、过氧化物酶-抗过氧化物酶(PAP)法和抗生物素蛋白-生物素法。免疫学方法正被分子生物学方法取代。
3.分子生物学检查 具有敏感性强、特异性高优点，常用方法有：
(1)DNA印迹法。
(2)核酸印迹法。
(3)原位杂交法。
(4)聚合酶链反应(PCR)等。核酸扩增技术已发展成为HPV检测的金标准，是目前最常用的检测HPV感染和HPV分型的实验室方法。
4.醋酸白试验 用3%～5%醋酸溶液涂布于待检的皮损处以及周围皮肤黏膜，在3～5min内，如见到均匀一致的变白区域，说明可能为HPV感染。如与放大镜或阴道镜配合使用更便于观察。这一方法简便实用，但局部有炎症时可出现假阳性。区别在于醋酸白阳性的发白是均匀一致，边缘略隆起，边界清楚的变白区；而假阳性则是不均匀的边界模糊的变白，后者多见于非特异性外阴炎或包皮龗头炎等。该方法的机制尚未完全清楚，可能是被感染的上皮细胞角蛋白在上皮内表达增加，易被醋酸凝固而发白。然而，醋酸白并非HPV感染的特异性试验，而且用此法筛查的特异性和敏感性尚不明确。常规应用醋酸白试验来发现“亚临床”生殖器疣，并不值得推荐。但一些有经验的临床医生用此试验来鉴定扁平型生殖器疣有一定意义。
5.HPV核酸检测 包括核酸原位杂交法、聚合酶链反应(PCR)、生物芯片诊断技术，这些方法敏感性高，尚可鉴别HPV型别，但其实际临床应用意义有待进一步评价。[收起] 1.细胞学和组织学检查 宫颈的HPV临床和细胞学亚临床感染可经宫颈涂片检测，镜下特征为空泡化细胞和角化不良细胞。男女生殖道肛门尖锐湿疣的诊断通常不需病理活检，但在醋酸白试验和阴道镜鉴别比较困难，或考虑癌变时，则要依靠病理。
2.免疫学检查 利用抗HPV组或型特异性抗体可检测HPV感染或筛查HPV型别，缺点是只有在组织学检查中存在发育完全的空泡细胞增多时才产生阳性反应，阳性结果仅占组织学确诊病例的50%。常用方法有免疫荧光法、过氧化物酶-抗过氧化物酶(PAP)法和抗生物素蛋白-生物素法。免疫学方法正被分子生物学方法取代。
3.分子生物学检查 具有敏感性强、特异性高优点，...[详细]

组织病理学检查：主要表现为角化不全、轻度角化过度、乳头瘤样增生、棘层肥厚，表皮嵴增粗延长，表皮浅部和(或)中部出现片状或灶状的凹空细胞，此类细胞大而圆，核浓缩，核周边形成透亮的晕，真皮浅层血管扩张，并有中等度炎症细胞浸润。片状或灶状的凹空细胞的出现虽然是尖锐湿疣的特征表现，但是疾病早期可无此病理特征。另外，正常黏膜的细胞镜下也可表现为空泡状，因此，组织学检查时尖锐湿疣的凹空细胞必须与正常黏膜的细胞相鉴别，后者位于表皮的下部，胞质淡染而呈透明空泡状，但是其分布均匀，大小一致，呈网眼状，核圆形。 一般认为HPV感染的组织病理特征是棘层肥厚(早期基因表达)和颗粒层、棘层上部出现空泡化细胞(晚期基因表达)。此外，尖锐湿疣可有角化不全、角化过度、乳头瘤样增生、皮突增粗延长。作病理诊断时，应避免因误认空泡化细胞而误诊为尖锐湿疣，或因早期无空泡化细胞而排除尖锐湿疣，最好结合临床。[收起] 组织病理学检查：主要表现为角化不全、轻度角化过度、乳头瘤样增生、棘层肥厚，表皮嵴增粗延长，表皮浅部和(或)中部出现片状或灶状的凹空细胞，此类细胞大而圆，核浓缩，核周边形成透亮的晕，真皮浅层血管扩张，并有中等度炎症细胞浸润。片状或灶状的凹空细胞的出现虽然是尖锐湿疣的特征表现，但是疾病早期可无此病理特征。另外，正常黏膜的细胞镜下也可表现为空泡状，因此，组织学检查时尖锐湿疣的凹空细胞必须与正常黏膜的细胞相鉴别，后者位于表皮的下部，胞质淡染而呈透明空泡状，但是其分布均匀，大小一致，呈网眼状，核圆形。 一般认为HPV感染的组织病理特征是棘层肥厚(早期基因表达)和颗粒层、棘层上部出现空泡化细胞(晚期基因表...[详细]

临床观察到典型皮损，结合有：
1.接触史 有非婚性行为史或配偶感染史或间接感染史。
2.临床表现 男性及女性在生殖器、会阴或肛门周围，出现多个粉红色、灰白色或灰褐色丘疹，或乳头状、鸡冠状、菜花状赘生物。少数患者有痒感、异物感、压迫感或灼痛感，可因皮损脆性增加而出血。女性可有阴道分泌物增多。
3.辅助检查 醋酸白试验、病理学检查等辅助检查有助于诊断。

1.治疗原则 尖锐湿疣的治疗目的是去除疣体，尽可能地减少或预防复发。治疗本病前尚需明确患者是否合并有其他性传播疾病或炎症，如有则应同时治疗。患病和治疗期间应避免性行为，治疗后6个月内有性行为时应使用安全套。
2.治疗方案
(1)局部药物治疗：
①25%足叶草酯酊：podophyllin属细胞毒类药物，可使细胞分裂停止而坏死脱落。涂少量于疣体上，注意保护周围皮肤，2～4h洗掉，必要时每周重复1次，每次用药面积不超过10cm2，阴道内损害不超过2cm2，药量不超过0.5ml。用于治疗尿道口及阴道内皮损，待涂药干燥后才能松手或取出窥器，恢复正常。本方法应由医师应用，患者不宜自己使用。不良反应为局部灼痛、瘙痒、红斑、糜烂或坏死，用量过大可引起全身吸收，出现头昏、恶心、腹痛、嗜睡、肾损害及骨髓抑制等。该药致畸，孕妇禁用。
②0.5%鬼臼毒素(足叶草毒素)酊：podphyllotosin属细胞毒类药物，可使细胞分裂停止而坏死脱落。每天外用2次，3天为一疗程，重复治疗需闻隔4天，如有必要，可重复治疗达4个疗程。此药适用于治疗体积较小(小于黄豆大小)的生殖器疣，治愈率可达90%左右。用药疣体总面积不应超过10cm2，日用药总量不应超过0.5ml。用药后应等局部药物晾干。不良反应以局部刺激作用为主，可有瘙痒、灼痛、红斑。糜烂及坏死。另外，此药致畸，孕妇忌用。
③5%咪喹莫特霜：是一种局部免疫增强剂，可诱导局部产生细胞因子，调节局部炎症反应，发挥间接抗病毒作用。于就寝前用药，将药物涂于患处，轻轻按摩数次，每周用药3次，疗程8～16周。药物在患处保持8～10h后，以性质温和的肥皂和清水清洗患处。不良反应主要为用药局部的炎症反应，包括红斑、水肿、糜烂、灼痛、瘙痒等，最常见的是轻度和中度红斑，一般均能耐受。孕妇忌用。
④5%氟尿嘧啶霜：5-FV此药属于细胞毒类药物，是胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制剂，阻断DNA合成，抑制病毒的复制。每天用药1或2次。治疗时应注意保护正常的皮肤黏膜。孕妇禁用。不良反应主要为局部刺激作用。
⑤三氯醋酸液或二氯醋酸液：为化学腐蚀剂，利用其化学性剥脱作用将疣体去除。如使用80%～90%的药液治疗时，将少量药液涂于疣体上，待其干燥，见皮损表面形成一层白霜即可，必要时可隔周重复治疗1次，最多6次。在治疗时应注意保护周围的正常皮肤和黏膜，多余的药液应用滑石粉或碳酸氢钠粉中和去除。不良反应为局部刺激、红肿、糜烂、溃疡等。
⑥硝酸/醋酸/草酸二水合物/乳酸/硝酸铜三水合物(思可得)：是一种硝酸、醋酸、草酸、乳酸与硝酸铜的复合制剂。治疗时用涂药棒将药液涂于疣体的表面及根部，至疣体变成灰白色或淡黄色为止，如未愈，3～5天后可再次治疗。不良反应为一过性灼痛。
(2)物理疗法和手术治疗：
①C02激光：适用于不同大小及部位疣的治疗，包括尿道前端及宫颈口的病损。
②高频电治疗：治疗适应证同上，由于多数治疗机的手柄较短，故无法治疗阴道上端及宫颈口的疣体。
③微波：治疗适应证同上，与C02激光相比，微波穿透组织较深，治疗时应注意掌握。
④液氮冷冻：可适用于任何部位的治疗，但不用于阴道内疣，以免发生阴道直肠瘘。缺点是疼痛明显，皮下组织疏松部位治疗后可致明显水肿。
⑤手术切除：适用于有蒂或体积较大的疣体的治疗。包皮过长者包皮部尖锐湿疣可同时行包皮环切术。
(3)全身治疗：干扰素具有广谱抗病毒和免疫调节作用。因对其疗效尚缺乏确切的评价，系统不良反应发生率高，且治疗费用昂贵，一般不推荐使用。有报告干扰素用于疣体基底部注射，每周3次，共4～12周有一定疗效。
(4)治疗方法的选择：
①男女两性外生殖器部位可见的中等以下大小的疣体(单个疣体直径＜0.5 cm，疣体团块直径＜1cm，疣体数目＜15个)，一般外用药物治疗。
②男性的尿道内和肛周，女性的前庭、尿道口、阴道壁和宫颈口的疣体；或男女两性的疣体大小和数量均超过上述标准者，建议用物理方法治疗。
③对于物理疗法治疗后，尚有少量疣体残存时，可再用外用药物治疗。
④无论是药物治疗或物理治疗，必须做醋酸白试验，尽量清除包括亚临床感染在内的损害，以减少复发。
⑤孕妇尖锐湿疣的治疗：在妊娠早期应尽早治疗；在临近分娩仍有皮损者，如阻塞产道，或阴道分娩会导致严重出血，则应考虑剖宫产。[收起] 1.治疗原则 尖锐湿疣的治疗目的是去除疣体，尽可能地减少或预防复发。治疗本病前尚需明确患者是否合并有其他性传播疾病或炎症，如有则应同时治疗。患病和治疗期间应避免性行为，治疗后6个月内有性行为时应使用安全套。
2.治疗方案
(1)局部药物治疗：
①25%足叶草酯酊：podophyllin属细胞毒类药物，可使细胞分裂停止而坏死脱落。涂少量于疣体上，注意保护周围皮肤，2～4h洗掉，必要时每周重复1次，每次用药面积不超过10cm2，阴道内损害不超过2cm2，药量不超过0.5ml。用于治疗尿道口及阴道内皮损，待涂药干燥后才能松手或取出窥器，恢复正常。本方法应由医师应用，患者不宜...[详细]

尖锐湿疣的预后一般良好，虽然治疗后复发率较高，但通过正确处理最终可达临床治愈。

尖锐湿疣治疗后的最初3个月，应嘱咐患者每2周随诊1次，如有特殊情况(如发现有新发皮损或创面出血等)应随时就诊，以便及时得到恰当的临床处理。同时应告知患者注意皮损好发部位，仔细观察有无复发，复发多在最初的3个月。3个月后，可根据患者的具体情况，适当延长随访间隔期，直至末次治疗后6个月。
尖锐湿疣的判愈标准为治疗后疣体消失，目前多数学者认为，治疗后6个月无复发者，则复发机会减少。